Akalasi mikrocefali
 | |
| Akalasi mikrocefali | |
|---|---|
| Röntgen av bröstkorgen av en individ med akalasi. Pilarna pekar på områden med extrem esofagusvidgning. | |
| Symtom | Manifestation av akalasi: uppstötningar, kräkningar och dysfagi, tillsammans med diagnos av mikrocefali: onormalt liten huvudstorlek under tredje percentilen samt lätt till måttlig mental retardation. |
| Frekvens | 9 barn mellan 1980-2017 |
Akalasi mikrocefalisyndrom är ett sällsynt tillstånd där akalasi i matstrupen manifesterar sig tillsammans med mikrocefali och mental retardation. Detta är en sällsynt konstellation av symtom med en förutspådd familjär trend.
De viktigaste tecknen på achalasia microcephaly syndrom involverar manifestationen av varje enskild sjukdom som är associerad med tillståndet. Mikrocefali kan vara primär, där hjärnan inte utvecklas ordentligt under graviditeten, eller sekundär, där hjärnan är normalstor vid födseln men inte växer när barnet åldras. Avvikelser kommer att observeras gradvis efter födseln, varvid barnet kommer att visa hämmad tillväxt och fysisk och kognitiv utveckling. Den occipital-frontala omkretsen kommer att vara vid eller nära den extrema nedre änden, den tredje percentilen, vilket indikerar mikrocefali. Det finns både genetiska och beteendemässiga orsaker till mikrocefali.
Achalasia, eller esophageal achalasia , är en störning som förekommer i den nedre esofagussfinktern (LES). LES misslyckas med att slappna av helt, vilket resulterar i frekventa kräkningar och uppstötningar, vanligtvis en till två timmar efter måltider. Om den inte behandlas kommer individens långsiktiga hälsa att äventyras, vilket leder till utveckling av dysfagi, viktminskning och kronisk aspiration. Det är mycket sällsynt hos barn, särskilt syskon. Dödlighet, särskilt hos små barn, kan förekomma.
På grund av de individuella sjukdomarnas natur finns det inget botemedel mot achalasia mikrocefali. Behandling för akalasi involverar droger och kirurgiska ingrepp, såsom heller myotomi, med målet att lindra LES-trycket och dess symtom. Hanteringen av dessa symtom är viktiga för att upprätthålla livskvaliteten hos barnet och för att förhindra utvecklingen till allvarligare komplikationer. Dessa inkluderar organperforation, aspirationspneumoni och dödsfall. På samma sätt finns det inget botemedel mot mikrocefali och istället rekommenderas tidigt ingripande, såsom tal- och sjukgymnastik. Familjer som har en genetisk predisposition för mikrocefali kan involvera genetisk rådgivning i sin planering för graviditet
Från och med 2017 finns det 5 rapporterade fall av achalasia microcephaly syndrom, som alla involverar barn.
tecken och symtom
Huvudsymtomen på achalasia mikrocefali syndrom är den progressiva manifestationen av de viktigaste symtomen som är förknippade med de individuella sjukdomarna, hos små barn.
Akalasi orsakar dysfagi, vilket leder till svårigheter att äta, frekventa kräkningar efter måltider och eventuellt andningsstopp på grund av kronisk aspiration. Symtom kan visa sig i åldrarna så unga som sex veckor.
Vid sidan av framträdande dysfagi kommer barnet att ha mikrocefali, som kännetecknas av ett onormalt litet huvud. Mild skafocefali kan också observeras. Detta kan visa sig vid eller efter födseln. Långsam kognitiv och finmotorisk utveckling samt försenat tal kommer att observeras. Kraniofacial dysmorfism, såsom en klotformad näsa, mikrognati och en tillplattad panna kan också vara inblandade, men observeras inte i alla fall. Camptodactyly av vissa fingrar kan också visa sig.
Orsak
Akalasi mikrocefali har endast rapporterats hos barn, trots att akalasi är förknippat med en vuxensjukdom.
Det första fallet involverade en drabbad familj med fyra barn, tre systrar och en bror, från nordvästra Mexiko . Alla tre systrarna genomgick Heller-proceduren för att lindra kräkningar och uppstötningar på grund av akalasi. Brodern dog fyra och ett halvt år gammal på grund av den felaktiga diagnosen återkommande kräkningar och resulterande undernäring. Alla syskon hade långsam till måttlig kognitiv utveckling inom de psykiskt funktionsnedsatta kriterierna. Båda föräldrarna var opåverkade och kom från samma lilla by.
Det andra fallet gällde två drabbade bröder, sju och nio år gamla, från Libyen, i en familj med sex barn. Vid två års ålder kräktes båda barnen och fick återkommande uppstötningar, hade långsam utveckling och hade lunginflammation. De visade också mild mikrognati och skafocefali. Den äldre sonen genomgick en modifierad Hellers operation vid sex års ålder. Deras föräldrar var första kusiner, men kromosomstudier observerade inga avvikelser.
Det tredje undersökta fallet var en drabbad nioårig pojke född av opåverkade föräldrar som kom från samma nordvästra mexikanska område som det första rapporterade fallet. Det förnekas men inblandat att föräldrarna var nära släkt. Avvikelser i motorisk funktion, fysiskt utseende och svårigheter under utfodring manifesteras efter födseln. Efter åtta månader var psykomotorisk retardation framträdande och vid nio månader var undernäringen extrem och därför utfördes esofagomyotomi ( Heller myotomi ). Vid arton månader avslöjades mikrocefali.
Den fjärde fallstudien involverade ett drabbat tyskt barn. Till skillnad från tidigare fall tillskrevs tillståndet mot malarialäkemedlet, Mefloquine, som ordinerades under graviditeten. Det finns ingen uppenbar genetisk korrelation mellan föräldrar. Vid åtta veckor diagnostiserades barnet officiellt med mikrocefali och visade kraniofacial dysmorfism och muskelhypotoni liknande tidigare fall. Kräkningar, kramper och andningsstopp var vanliga. Det noterades att endast 5,4 % av graviditeterna under medicineringen av meflokin upplevde avvikelser. Detta är det första fallet som rör en person av europeisk härkomst.
Det femte, senaste fallet, gällde en flicka född av släktingar från Pakistan. Det fanns ingen historia av avvikelser eller genetiska störningar hos tidigare barn i familjen. Graviditetsdiabetes under graviditeten orsakade inga betydande komplikationer. Matsvårigheter och återkommande kräkningar började förekomma efter sex veckor, vilket resulterade i kraftig viktminskning. Flickan opererades och upprepade ballongvidgningar vid två års ålder för svår akalasi. Hon diagnostiserades med mikrocefali vid sex års ålder efter oro för hennes försenade finmotorik och begränsade talförståelse.
Mekanism
Achalasia är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av degenerering av neuroner i myenteric plexus som är ansvariga för motiliteten i matsmältningskanalen. Det är extremt sällsynt hos barn och påverkar normalt den nedre esofagusfinktern (LES). LES-sammandragning förhindrar sura uppstötningar medan avslappning tillåter mat att komma in i magen. Nedsatt LES-avslappning leder därför till dysfagi, eftersom matstrupen inte kan tömmas. Familjär akalasi, varvid akalasi manifesterar sig bland syskon, noteras i familjer som uppvisar släktskap eller inavel eftersom sjukdomen kan överföras som ett autosomalt recessivt drag.
Mikrocefali kan manifestera sig på grund av en mängd olika orsaker, dessa inkluderar: TORCH- infektioner, kromosomala och biokemiska avvikelser och kan överföras som en autosomal recessiv, dominant eller X-kopplad störning. Det orsakas oftast av medfödda infektioner på grund av virus som cytomegalovirus, herpes simplex-virus och Zika-virus. Den kraftiga minskningen av neurala progenitorer och neuroner som ett resultat av cellcykelstopp och neurala progenitordöd på grund av virusinfektion leder till mikrocefali. Det finns två typer av mikrocefali, primär, som inträffar före trettiotvå veckors graviditet eller sekundär, efter födseln. En minskad produktion av neuroner tillskrivs primär mikrocefali medan minskad dendritisk anslutning tros orsaka sekundär mikrocefali, allt uppgår till en uppskattad hjärnstorlek som är betydligt mindre än genomsnittet. Vidare upptar hjärnbarken 55% av den mänskliga hjärnan, därför är de flesta mikrocefaliska personer mentalt retarderade. Utvecklingsförsening i motorik och kommunikationsförmåga kommer att resultera. Medfödd mikrocefali har också tillskrivits serinbrister som orsakar defekter i två kända enzymer: 3-fosfogyceratdehydrogenas och 3-fosfoserinfosfatas, vilket leder till allvarliga neurologiska abnormiteter
Liksom familjär akalasi har mikrocefali en autosomal recessiv predisposition.
Även om ingen sjukdomsorsakande gen har identifierats, tyder studier på att på grund av släktskap eller nära släktskap mellan föräldrar som observerats i fyra av fem fall, kan achalasia mikrocefali ärvs via en autosomal recessiv gen.
Diagnos
Symtom på akalasi kan upptäckas genom fluoroskopi under bariumsväljning eller esofagusmanometri .
Achalasia
Barium svälja
En positiv bariumsvala visar förträngningen av den distala matstrupen på ett "fågelnäbb" eller "champagneklass" sätt, aperistaltik, minimal LES-öppning och matstrupsutvidgning som huvudindikator på sjukdomen. Minimalt med barium kommer att finnas i magen. Dessa diagnostiska fynd är dock inte alltid närvarande i den tidiga sjukdomsdebuten och därför är ett normalt esofagogram inte en indikation på brist på sjukdom.
Esofageal manometri
Patienter med den kraftiga akalasivarianten av sjukdomen uttrycker inte dilatation. Manometri är den bästa och mest känsliga metoden i dessa fall eftersom den kan diagnostisera abnormiteter relaterade till akalasi baserat på basaltrycket, utan behov av manifestation av dilatation. Aperistaltik och en dåligt avslappnad och hypertensiv LES krävs för en positiv diagnos.
Mikrocefali
Prenatal diagnos av mikrocefali är svår på grund av variationen i orsakerna till sjukdomen. Tidig upptäckt är dock viktig för släktingar eftersom ett autosomalt recessivt arv är mycket inblandat för mikrocefali. Anomaliskanningar under graviditet kan användas för att beräkna förhållandet mellan huvud/bukomkrets och huvudomkrets/lårbenslängd som används för att beräkna och diagnostisera mikrocefali. Ultraljudsundersökningar har också lett till oavsiktlig upptäckt av mikrocefali, men detta är en anomali.
Kvinnor som löper risk att drabbas av TORCH-infektioner eller exponering för zikavirus rekommenderas att genomgå screening eftersom de flesta resulterande infektioner är asymtomatiska. Detta inkluderar testning av sera och saliv för virala antigener.
Prenatal diagnostik kompliceras ytterligare när mikrocefali manifesterar sig med akalasi eftersom det endast är möjligt att upptäcka symtom strax efter den första trimestern och tidigt in i den andra. Följaktligen diagnostiseras mikrocefali vanligtvis efter uppkomsten av akalasi vid arton månader eller äldre. En occipital-frontal huvudomkrets på mindre än tre standardavvikelser är en indikation på mikrocefali. Röntgen och NMR-avbildning av skallen kan också användas. En fysisk undersökning av längd- och viktproportioner samt IQ och motorisk utveckling genomförs för ytterligare bekräftelse då inte alla barn med mikrocefali har onormal utveckling. Ett positivt test kommer att visa normala till onormala proportioner, låg IQ och långsam motorisk utveckling.
Förvaltning
Det finns för närvarande ingen behandling för att vända neuropatologin av akalasi eller effekterna av mikrocefali. Istället fokuserar behandlingen på hanteringen av associerade symtom.
Achalasia
Det finns inga medicinska ingrepp som tillåter restaurering av neuroner i myenteric plexus. Sålunda är tidig diagnos av akalasi avgörande för att förhindra utvecklingen av sjukdomen till svåra stadier av aspirationspneumoni och organperforering. Nuvarande behandling för akalasisymtom fokuserar på att minska LES-trycket för att lindra dysfagi och därför förhindra ytterligare uppstötningar, kräkningar och aspiration. Dessa inkluderar läkemedel som antikolinergika och kalciumkanalblockerare, mekanisk dilatation med en ballongdilator eller heller myotomikirurgi. Botulinumtoxininjektioner har varit mest framgångsrika hos patienter med kraftig akalasi och för dem med oklar diagnos. Uppföljningsbehandling som involverar omdilatation eller bariumsväljning är avgörande för att övervaka och förhindra progression av sjukdomens svårighetsgrad.
Mikrocefali
Tidiga insatser som involverar logopedologi och arbetsterapi kan hjälpa till att åtgärda tillhörande motor- och talstörningar som barnet uppvisar. Genetisk rådgivning används av familjer som är oroliga eller har en hög risk att bära på gener för mikrocefali.
Medfödd mikrocefali på grund av serinbrist kan behandlas med L-serin eller L-serin med glycin för att förbättra försvagande symtom som kramper och psykomotorisk retardation. Exogena tillväxthormoner kan användas för att öka utvecklingen hos mikrocefaliska patienter.
Epidemiologi
Enbart familjär akalasi är sällsynt, särskilt i pediatriska fall. Följaktligen är achalasia mikrocefali, som har en familjär predisposition, ett extremt sällsynt syndrom.
Aktuella fall av achalasia mikrocefali har endast involverat barn i sin patogenes och det finns endast fem, separata, kända fall från och med 2017. Dessa fall omfattar totalt nio barn, där varje fall avser enskilda drabbade familjer. Alla fall, utom ett, involverar släktingar.
Forskning
Kunskapen om gener direkt associerade med achalasia mikrocefali är okänd. Den genetiska forskningen är dock inriktad på de sjukdomsframkallande gener som är inblandade i manifestationen av de individuella sjukdomar som uppstår vid sidan av akalasi. Dessa inkluderar nyligen genomförda genombrott som implicerar 3-fosfoglyceratdehydrogenas i att orsaka medfödd mikrocefali, allvarlig retardation och kramper. Behandling med L-serin i kombination med tidig diagnos har visat gynnsamma resultat. Studier antyder att biologiska störningar i vägarna nedströms om dessa kandidatgener kan leda till utveckling av akalasi.
Det föreslås att sjukdomen har rötter i neurologisk dysfunktion på grund av samtidig förekomst av mikrocefali, den progressiva förträngningen av matstrupen i de tidiga livets stadier och intellektuell funktionsnedsättning. Hel-exosom och hel-genom sekvensering föreslås för upptäckten av den underliggande genetiska orsaken till achalasia mikrocefali.
Den familjära trenden med sjukdomsmanifestation mellan syskon tillsammans med släktskap i de flesta fall överensstämmer med ett autosomalt recessivt arv.