Okamoto syndrom
| Okamoto syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Au–Kline syndrom (AKS), neuroutvecklingsstörning–kraniofacial dysmorfism–hjärtdefekt–skelettanomalisyndrom, medfödd hydronefros med gomspalt, karakteristiska ansiktsuttryck, hypotoni och mental retardation |
 | |
| Pojke med Okamotos syndrom, som visar de karakteristiska ansiktsdragen | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
| Symtom | Medfödd hydronefros , medfödda hjärtfel , intellektuell funktionsnedsättning, dysautonomi , karakteristiska ansiktsdrag |
| Komplikationer | Urinvägsinfektion |
| Orsaker | Genetisk (autosomal dominant mutation i HNRNPK ) |
| Diagnostisk metod | Baserat på symtom, genetisk testning |
| Behandling | Symptomatisk |
| Prognos | Inte säker än. De flesta patienter har åtminstone genomlevt barndomen; spädbarnsdödlighet hos en minoritet. |
| Frekvens | Inte känt ännu. 26 individer kända för att vara drabbade i maj 2019. |
Okamoto syndrom ( OS ), även känt som Au–Kline syndrom ( AKS ), är ett mycket sällsynt autosomalt dominant genetiskt tillstånd som kännetecknas av medfödd hydronefros , låg muskeltonus , hjärtfel , intellektuell funktionsnedsättning och karakteristiska ansiktsdrag. De drabbade har ofta neurologiska och skelettavvikelser, såväl som frekventa urinvägsinfektioner . Språk och promenader är vanligtvis försenade. Ansiktsdrag inkluderar framträdande, nedåtvända öron , en öppen, nedåtvänd mun och hängande ögonlock ( ptosis ).
Syndromet orsakas av mutationer i HNRNPK -genen, som kodar för heterogent nukleärt ribonukleoprotein K. Detta protein är involverat i processen för DNA-transkription och översättning till proteiner. En mutation i denna gen försämrar DNA-transkriptionen, vilket stör vissa utvecklingsprocesser. Som en autosomal dominant sjukdom krävs bara en felaktig kopia av genen för att tillståndet ska uppstå. Syndromet diagnostiseras vanligtvis baserat på de fysiska symtomen och bekräftas sedan genom genetiska tester.
Behandlingen har koncentrerats kring symtomen. Teckenspråk och hjälpande språkteknik kan underlätta kommunikationen. Prognosen är ännu inte helt känd, på grund av bristen på patienter i litteraturen, men de flesta av patienterna har åtminstone genomlevt barndomen. Urinsystemets defekter har varit de viktigaste bidragen till dödligheten . I maj 2019 var 26 individer över hela världen kända för att vara drabbade. Syndromet beskrevs första gången 1997 av Nobuhiko Okamoto et al., och den ansvariga genen identifierades först 2015 av Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. Under 2019 föreslog Okamoto att Au–Kline syndrom och Okamoto syndrom var synonyma.
tecken och symtom
Njurar
Individer med Okamotos syndrom föds vanligtvis med hydronefros , eller utvidgning av njurarnas inre strukturer, på grund av förträngning ( stenos ) av passagen mellan njurarna och urinledarna (ureteropelvic-övergången), vilket leder till en ansamling av urin. Det finns också ofta vesikoureteral reflux , där urin passerar bakåt från urinblåsan till urinledarna, och frekventa urinvägsinfektioner .
Hjärta
Individer med Okamotos syndrom föds vanligtvis med hjärtfel , som kan inkludera aortaklaffstenos , förmaks- eller ventrikulär septumdefekt , bikuspidal aortaklaff eller patent ductus arteriosus .
Fysiska egenskaper
Syndromet har ett karakteristiskt ansiktsutseende som liknar Kabukis syndrom , inklusive framträdande, nedåtskjutna öron som är underutvecklade, långa ögonlock, epikantiska veck , en kort, bred näsa, en öppen, nedåtvänd mun och ett djupt spår i munnen. tungans mittlinje. Gomspalt förekommer hos ungefär hälften av de drabbade. Det finns ibland väv i nacken eller utbuktande ögon , och mindre vanligt är det överdrivet hår på pannan eller andra delar av kroppen eller en enbryn . Individer med syndromet kan också ha en bred första tå och trängsel av tårna, och minst två drabbade individer har haft polydaktyli av femte siffran ( postaxiell polydaktyli ) . En del av de drabbade har haft testiklar som inte har sjunkit ned (kryptorchidism). En liten minoritet av de drabbade har haft medfödda ledkontrakturer som klubbfot .
Neurologiska
De med Okamotos syndrom har vanligtvis allvarliga psykiska funktionshinder och föds vanligtvis med mikrocefali . Det finns vanligtvis språk- och gångförseningar, och de som drabbas har mycket låg muskeltonus och minskade reflexer . De kan ha neuralrörsdefekter som lipomyelomeningocele (en form av spina bifida ) eller kan ha syringomyelia (en cysta i ryggmärgen). De med syndromet kan också ha symtom på dysautonomi (nedsättningar i det autonoma nervsystemet ), inklusive gastrointestinal dysmotilitet , vilket bidrar till gastroesofageal refluxsjukdom , eller neurogen urinblåsdysfunktion , där urinblåsan är begränsad. Dysautonomi har också lett till hög smärttolerans och minskad svettning hos vissa patienter. Vissa av dem med syndromet har visat sig ha en underutvecklad corpus callosum , huvudbandet av vit substans som förbinder de två hjärnhalvorna .
Skelett
Patienter med Okamotos syndrom har ofta skelettproblem som skolios eller höftledsdysplasi , vilket kan leda till höftluxation . De kan födas med medfödda vertebrala anomalier ; delar av ryggraden kan vara sammansmälta och misslyckas med att segmentera. Det kan också finnas extra kotor i nedre delen av ryggen . Vissa av de drabbade har rapporterats ha för tidig sammansmältning av skallbenen ( craniosynostosis ), särskilt de över mittlinjen och framtill på skallen. Detta har lett till en långsträckt skalleform känd som scaphocephaly samt en ås på pannan känd som en metopisk ås .
Tillväxt
De drabbade kan födas med låg vikt och storlek och kan uppvisa hämmad tillväxt i barndomen, även om detta symptom har varit varierande och inte hos varje individ med Okamotos syndrom.
Hörsel och syn
En minoritet av dem med Okamotos syndrom har haft hörselnedsättning av både sensorineural och konduktiv typ, och en mindre minoritet har haft synnervavvikelser .
Orsak
Okamotos syndrom orsakas av en mutation i HNRNPK -genen, lokaliserad på kromosom 9 i position q21.32. HNRNPK kodar för heterogent nukleärt ribonukleoprotein K. Ribonukleoproteiner är proteiner som bildar komplex med RNA, och de är involverade i transkriptionen av DNA till RNA i kärnan. De binder vanligtvis med prekursorbudbärar-RNA (pre-mRNA), vilket är budbärar-RNA som ännu inte har fått sina introner borttagna under splitsningen för att vara redo för translation . En mutation i en av de två kopiorna av HNRNPK resulterar i defekter i DNA-transkription, och därför störs vissa utvecklingsprocesser eller inte fullbordas.
Mutationer i HNRNPK som har rapporterats inkluderar nonsensmutationer , där proteinet är trunkerat och vanligtvis icke-funktionellt som ett resultat, ramskiftningsmutationer , splitsningsställemutationer och mikrodeletioner som omfattar genen. I sällsynta fall missense-mutationer , där en aminosyra i proteinet ersätts med en annan, också rapporterats.
Deletioner i regionen som omfattar HNRNPK har hittats i cellerna av akut myeloid leukemi i cirka 2 % av fallen. Akut myeloid leukemiceller är omogna vita blodkroppar ( myeloblaster ) som förblir i stamcellsstadiet och delar sig kontinuerligt. Dessutom fann en studie från 2015 att en majoritet av möss som hade en av sina HNRNPK -gener artificiellt slog ut utvecklade myeloid cancer , med en tredjedel utvecklade lymfoida cancerformer och 4% utvecklade hepatocellulära karcinom . Mössen var också mindre, hade mindre utvecklade organ och hade högre postnatal dödlighet (30%). Medianlivslängden för mössen som överlevde var mindre än 50 % av vildtypsmöss. Men blodcancer hade ännu inte upptäckts hos någon av Okamotos syndrompatienter från och med 2018.
Mutationer i båda kopiorna av HNRNPK är embryonala dödliga hos möss. Möss med båda kopiorna av genen utslagna dör före den 14:e dagen av embryonal utveckling .
Diagnos
Tillståndet har vanligtvis diagnostiserats baserat på de fysiska symptomen och bekräftats genom genetiska tester. Metoder har inkluderat hel exomsekvensering och jämförande genomisk hybridisering (för mikrodeletioner). Sanger-sekvensering kan bekräfta mutationens natur.
Behandling
Behandlingen är inriktad på symtomen. Förmaks- eller kammarseptumdefekter behandlas vanligtvis med observation men kan korrigeras kirurgiskt i svåra fall. Vissa patienter har kunnat använda teckenspråk eller hjälpmedel för att underlätta kommunikationen.
Prognos
Prognosen för sjukdomen är ännu inte helt känd. En minoritet av patienterna har dött i spädbarnsåldern på grund av komplikationer från deras urinvägsdefekter, inklusive infektioner hos Okamotos två första patienter, men de flesta har levt genom barndomen och in i tonåren. Motoriska och språkliga färdigheter förbättras vanligtvis när patienten åldras. Prognosen i vuxen ålder är ännu inte känd, på grund av bristen på kända patienter i denna åldersgrupp.
Som ett autosomalt dominant tillstånd finns det liten risk för återfall i framtida befruktningar från opåverkade föräldrar. Det finns dock en liten möjlighet (cirka 1%) på grund av groddcellsmosaicism , ett fenomen där vissa spermiecellsprekursorer har mutationen och andra inte. Genetisk rådgivning kan erbjudas för detta.
Epidemiologi
Förekomsten av sjukdomen är ännu okänd. I maj 2019 var 26 individer över hela världen kända för att vara drabbade, varav 13 av dessa rapporterades i litteraturen, mestadels från 2010 till 2019.
Historia
Okamotos syndrom beskrevs första gången 1997 av Nobuhiko Okamoto et al. från avdelningen för medicinsk genetik vid Osaka Women's and Children's Hospital efter att ha observerat mycket liknande symtom och fysiska egenskaper hos två obesläktade japanska spädbarn. Båda spädbarnen hade medfödd hydronefros på grund av ureteropelvic junction stenos, låg muskeltonus, utvecklingsförsening och karakteristiska ansiktsdrag inklusive öppen mun och lågt ansatta öron.
Au–Kline syndrom beskrevs första gången 2015 av Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. efter mutationer i HNRNPK hittades hos två individer med liknande symtom vid sina respektive kliniker i Calgary , Alberta , Kanada och Baltimore , Maryland , USA. Praxiserna förenades med varandra efter att båda lämnat in genen som kandidat till onlinetjänsten GeneMatcher , som matchade dem och gjorde det möjligt för dem att bekräfta syndromet.
2019 föreslog Okamoto att Au–Kline-syndrom och Okamoto-syndrom var synonyma, eftersom en mutation i HNRNPK -genen hade hittats hos en ny Okamoto-syndrompatient, och symtomen var praktiskt taget identiska.
Se även
externa länkar
- Au–Kline syndrom vid US National Institutes of Health (NIH) Genetics Home Reference