Heterogen ribonukleoproteinpartikel

Heterogena nukleära ribonukleoproteiner ( hnRNPs ) är komplex av RNA och protein som finns i cellkärnan under gentranskription och efterföljande post-transkriptionell modifiering av det nysyntetiserade RNA:t (pre-mRNA). Närvaron av proteinerna bundna till en pre-mRNA-molekyl fungerar som en signal om att pre-mRNA:t ännu inte är fullständigt bearbetat och därför inte redo för export till cytoplasman . Eftersom det mesta av moget RNA exporteras från kärnan relativt snabbt, existerar det mesta av RNA-bindande protein i kärnan som heterogena ribonukleoproteinpartiklar. Efter att splitsning har skett förblir proteinerna bundna till splitsade introner och riktar sig mot dem för nedbrytning.

hnRNPs är också integrerade i 40-talets subenhet av ribosomen och därför viktiga för translationen av mRNA i cytoplasman. Men hnRNPs har också sina egna nukleära lokaliseringssekvenser (NLS) och finns därför huvudsakligen i kärnan. Även om det är känt att ett fåtal hnRNPs skyttlar mellan cytoplasman och kärnan, immunfluorescensmikroskopi med hnRNP-specifika antikroppar nukleoplasmatisk lokalisering av dessa proteiner med liten färgning i nukleolen eller cytoplasman. Detta är sannolikt på grund av dess stora roll i bindning till nyligen transkriberade RNA. Högupplöst immunelektronmikroskopi har visat att hnRNPs lokaliseras huvudsakligen till gränsregionerna av kromatin , där den har tillgång till dessa begynnande RNA.

Proteinerna som är involverade i hnRNP-komplexen är gemensamt kända som heterogena ribonukleoproteiner. De inkluderar protein K och polypyrimidinkanalbindande protein (PTB), som regleras av fosforylering katalyserad av proteinkinas A och ansvarar för att undertrycka RNA-splitsning vid en viss exon genom att blockera åtkomsten av spliceosomen till polypyrimidinkanalen . hnRNPs är också ansvariga för att stärka och hämma splitsningsställen genom att göra sådana platser mer eller mindre tillgängliga för spliceosomen. Samverkande interaktioner mellan bifogade hnRNPs kan uppmuntra vissa skarvningskombinationer samtidigt som de hämmar andra.

Roll i cellcykeln och DNA-skador

hnRNPs påverkar flera aspekter av cellcykeln genom att rekrytera, splitsa och samreglera vissa cellcykelkontrollproteiner. Mycket av hnRNPs betydelse för cellcykelkontroll framgår av dess roll som en onkogen, där en förlust av dess funktioner resulterar i olika vanliga cancerformer. Ofta beror felreglering av hnRNPs på splitsningsfel, men vissa hnRNPs är också ansvariga för att rekrytera och vägleda proteinerna själva, snarare än att bara adressera begynnande RNA.

BRCA1

hnRNP C är en nyckelregulator för generna BRCA1 och BRCA2 . Som svar på joniserande strålning lokaliseras hnRNP C delvis till platsen för DNA-skada, och när den är utarmad försämras S-fas- progressionen av cellen. Dessutom sjunker BRCA1- och BRCA2-nivåerna när hnRNP C försvinner. BRCA1 och BRCA2 är avgörande tumörsuppressorgener som är starkt inblandade i bröstcancer när de muteras. BRCA1 i synnerhet orsakar G2/M- cellcykelstopp som svar på DNA-skada via CHEK1 -signalkaskaden. hnRNP C är viktigt för korrekt uttryck av andra tumörsuppressorgener inklusive RAD51 och BRIP1 också. Genom dessa gener är hnRNP nödvändigt för att inducera cellcykelstopp som svar på DNA-skada genom joniserande strålning .

HER2

HER2 är överuttryckt i 20-30 % av bröstcancerfallen och är ofta förknippat med dålig prognos. Det är därför en onkogen vars olika splitsade varianter har visat sig ha olika funktioner. Att slå ner hnRNP H1 visade sig öka mängden av en onkogen variant Δ16HER2. HER2 är en uppströmsregulator av cyklin D1 och p27, och dess överuttryck leder till avregleringen av G1/S- kontrollpunkten.

p53

hnRNPs spelar också en roll i DNA-skadesvar i samordning med p53 . hnRNP K induceras snabbt efter DNA-skada genom joniserande strålning. Den samarbetar med p53 för att inducera aktiveringen av p53-målgener, vilket aktiverar cellcykelkontrollpunkter. p53 i sig är en viktig tumörsuppressorgen ibland känd under epitetet "genomets väktare." hnRNP K:s nära samband med p53 visar dess betydelse vid kontroll av DNA-skador.

p53 reglerar en stor grupp av RNA som inte översätts till protein, så kallade stora intergena icke-kodande RNA ( lincRNA ). p53-dämpning av gener utförs ofta av ett antal av dessa lincRNA, som i sin tur har visat sig verka genom hnRNP K. Genom fysisk interaktion med dessa molekyler riktas hnRNP K mot gener och överför p53-reglering, vilket fungerar som en nyckel repressor inom den p53-beroende transkriptionsvägen.

Funktioner

hnRNP betjänar en mängd olika processer i cellen, av vilka några inkluderar:

  1. Förhindrar veckning av pre-mRNA till sekundära strukturer som kan hämma dess interaktioner med andra proteiner.
  2. Möjligt samband med skarvningsapparaten.
  3. Transport av mRNA ut ur kärnan.

Associationen av en pre-mRNA-molekyl med en hnRNP-partikel förhindrar bildning av korta sekundära strukturer beroende på basparning av komplementära regioner, vilket gör pre-mRNA tillgängligt för interaktioner med andra proteiner.

CD44-förordningen

hnRNP har visats reglera CD44 , ett cellyteglykoprotein , genom splitsningsmekanismer. CD44 är involverat i cell-cell-interaktioner och har roller i cellvidhäftning och migration. Splitsning av CD44 och funktionerna hos de resulterande isoformerna är olika i bröstcancerceller, och när det slogs ner minskade hnRNP både cellviabilitet och invasivitet.

Telomerer

Flera hnRNPs interagerar med telomerer , som skyddar ändarna av kromosomerna från försämring och är ofta associerade med celllivslängd. hnRNP D associerar med den G-rika repeterande regionen av telomererna, vilket möjligen stabiliserar regionen från sekundära strukturer som skulle hämma telomerreplikation.

hnRNP har också visat sig interagera med telomeras , proteinet som ansvarar för förlängning av telomerer och förhindrar deras nedbrytning. hnRNPs C1 och C2 associerar med RNA-komponenten i telomeras, vilket förbättrar dess förmåga att komma åt telomeren.

Exempel

Humana gener som kodar för heterogena nukleära ribonukleoproteiner inkluderar:

Se även

  • Messenger RNP : komplex mellan mRNA och protein(er) närvarande i kärnan

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Heterogeneous_ribonucleoprotein_particle&oldid=1107134158 "