Lenzilumab
| Monoklonal antikropp | |
|---|---|
| Typ | Hel antikropp |
| Källa | Mänsklig |
| Mål | mänsklig kolonistimulerande faktor 2 |
| Kliniska data | |
| Andra namn | KB003 |
| ATC-kod |
|
| Identifierare | |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 6474 H 10024 N 1748 O 2010 S 42 |
| Molar massa | 145 852,15 g ·mol -1 |
Lenzilumab ( INN ; utvecklingskod KB003 ) är en humaniserad monoklonal antikropp (klass IgG1 kappa) som riktar sig mot kolonistimulerande faktor 2 (CSF2)/granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor ( GM-CSF ).
Prekliniska bevis och kliniska data implicerar GM-CSF som en avgörande initiator i den systemiska inflammatoriska vägen som driver det allvarliga och livshotande chimära antigenreceptor T-cell (CAR-T) associerat cytokinfrisättningssyndrom (CRS). GM-CSF produceras av CAR-T-celler vid igenkänning av målceller, vilket aktiverar myeloidceller och tvingar dem att producera monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) och dess receptor (CCR2). GM-CSF knockout CAR-T-celler skyddar möss från CRS; IL-6 knockout-möss som fick vildtyps-CAR-T-celler skyddades dock inte från CRS. Dessutom har möss infunderade med GM-CSF knockout CAR-T-celler signifikant lägre serumnivåer av MCP-1, IL-6, MIG och MIP-1 än möss som får vildtyps CAR-T-celler, vilket visar rollen av GM- CSF-signalering tidigt i den inflammatoriska kaskaden. Administrering av Lenzilumab i en patienthärledd xenograftmodell reducerade signifikant CRS och neurotoxicitet hos möss, samtidigt som antileukemieffekten bibehölls. En multicenter fas I/II-studie inklusive MD Anderson Cancer Center kommer att utvärdera lenzilumab som profylax för CRS och neurotoxicitet i samarbete med Kite och är för närvarande under rekrytering.
Dessutom har GM-CSF visat sig vara avgörande för donator-T-cellslicensering av värd- och donatorhärledda myeloidceller i transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD) efter hematopoetisk allotransplantation. Möss som får allotransplantat med brist på GM-CSF har signifikant minskat incidensen och svårighetsgraden av GVHD. En fas II-studie med University of Zürich och Storbritanniens stamcellstransplantation IMPACT-grupp kommer att undersöka effektiviteten av lenzilumab för att förebygga akut GVHD och är för närvarande i aktiv planering.
I ljuset av den senaste pandemin av coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19) har GM-CSF:s roll i den cytokinförmedlade immunopatologin av lungskada och akut andnödsyndrom (ARDS) undersökts. Plasma från sjukhuspatienter med bekräftad covid-19 har förhöjda nivåer av flera inflammatoriska cytokiner inklusive IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A/B, TNFα och VEGF, indikerar en cytokinstorm. Viktigt är att signifikant högre nivåer av MCP-1, MIP-1A och IP-10 (som alla är nedströms GM-CSF) visade sig vara signifikant högre hos ICU-inlagda patienter jämfört med sjukhusinlagda men icke-ICU-inlagda patienter. [ Citat behövs ] Ett Fas III-protokoll för att utvärdera effektiviteten av lenzilumab vid förebyggande och behandling av ARDS har lämnats in till FDA.
Lenzilumab är under utveckling av Humanigen Inc. och designades ursprungligen för behandling av kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) och juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML). In vitro- studier på humana celler har visat att Lenzilumab kan inducera känslighet i myeloida och monocytiska celler, vilket tyder på antikroppens tillämpbarhet i CMML- och JMML-indikationer. Från och med 2017 genomgår lenzilumab för närvarande kliniska prövningar för CMML. Före applicering vid behandling av CMML utvärderades lenzilumab för användning vid behandling av otillräckligt kontrollerad astma och reumatoid artrit .
Covid 19
NIH har valt lenzilumab för sin ACTIV-5 Big Effect-studie.