Hjärtets neurala krön
| Cardiac neural crest complex | |
|---|---|
| Detaljer | |
| Identifierare | |
| latin | complexus cristae neuralis cardiacus |
| Anatomisk terminologi | |
Neural crest-celler är multipotenta celler som krävs för utvecklingen av celler, vävnader och organsystem. En subpopulation av neurala crest-celler är hjärt-neurala crest- komplexet. Detta komplex hänvisar till de celler som finns bland den midotiska plakoden och somit 3 avsedda att genomgå epitelial-mesenkymal transformation och migration till hjärtat via svalgbågar 3, 4 och 6.
Det hjärtneurala crestkomplexet spelar en viktig roll för att bilda bindväv som hjälper till med utflödesavskiljning och modellering av aortabågartärerna under tidig utveckling. Ablation av komplexet leder ofta till försämrad myokardfunktion som liknar symtomen vid DiGeorges syndrom . Följaktligen har avlägsnandet av hjärtkamceller som befolkas i svalgbågar flödet på effekter på bräss , bisköldkörtel och sköldkörtel .
Neural crest -celler är en grupp av temporära, multipotenta (kan ge upphov till vissa andra typer av celler men inte alla) celler som kläms av under bildandet av neuralröret ( prekursor till ryggmärg och hjärna) och därför hittas vid den dorsala (översta) regionen av neuralröret under utveckling. De härrör från ektoderm- groddskiktet, men kallas ibland det fjärde groddskiktet eftersom de är så viktiga och ger upphov till så många andra typer av celler. De migrerar genom hela kroppen och skapar ett stort antal differentierade celler som neuroner , gliaceller, pigmentinnehållande celler i huden, skelettvävnadsceller i huvudet och många fler.
Cardiac neural crest celler (CNCCs) är en typ av neurala crest-celler som migrerar till circumpharyngeal ridge (en bågformad ridge ovan pharyngeal arches ) och sedan in i 3:e, 4:e och 6:e svalgbågen och hjärtutflödeskanalen (OFT) .
De sträcker sig från de otiska plakoderna (strukturen i utvecklande embryon som senare kommer att bilda öronen) till de tredje somiterna (kluster av mesoderm som kommer att bli skelettmuskel, kotor och dermis).
De hjärtneurala crestcellerna har ett antal funktioner inklusive skapandet av muskel- och bindvävsväggar i stora artärer; delar av hjärtseptum ; delar av sköldkörteln , bisköldkörteln och brässkörtlarna . De differentierar till melanocyter och neuroner och brosk och bindväv i svalgbågarna. De kan också bidra till skapandet av karotiskroppen, det organ som övervakar syre i blodet och reglerar andningen.
Banan för den migrerande hjärtneurala crestcellen
Induktion
Neural induktion är differentieringen av progenitorceller till deras slutliga beteckning eller typ. Progenitorcellerna som kommer att bli CNCCs finns i epiblasten kring Hensons nod . Progenitorceller förs in i neurala veck . Molekyler såsom Wnt , fibroblasttillväxtfaktor (FGF) och benmorfogenetiskt protein (BMP) tillhandahåller signaler som inducerar stamcellerna att bli CNCC. Lite är känt om signalkaskaden som främjar neural crest-induktion. Det är dock känt att en mellannivå av BMP krävs: om BMP är för hög eller för låg migrerar inte cellerna.
Initial migration
Efter induktion förlorar CNCC: er sin cell till cellkontakter. Detta gör att de kan röra sig genom den extracellulära matrisen och interagera med dess komponenter. CNCCs, med hjälp av deras filopodia och lamellipodia ( aktin som innehåller förlängningar av cytoplasma som gör att en cell kan undersöka sin migrationsväg), lämnar neuralröret och migrerar längs en dorsolateral väg till den cirkumfaryngeala åsen. Längs denna väg länkar CNCC samman för att bilda en ström av migrerande celler. Celler längst fram i migrationsströmmen har en speciell polygonal form och förökar sig i en snabbare takt än efterföljande celler.
Utveckling
Cardiac neural crest härstammar från området av celler mellan somite 3 och den midotiska plakoden som migrerar mot och in i hjärtutflödeskanalen. Cellerna migrerar från neuralröret för att befolka svalgbågarna 3, 4 och 6 med den största populationen av utflödeskanalen som kommer från de i svalgbågen 4. Härifrån kommer en subpopulation av celler att utvecklas till endotelet i aortabågartärerna medan andra kommer att migrera in i utflödeskanalen för att bilda aortopulmonella och trunkala septa. Andra ektomesenkymala celler kommer att bilda tymus och bisköldkörteln.
Epitel-mesenkymal övergång
Före migration, under en process som kallas epitel-mesenkymal övergång, sker en förlust av cellkontakt, ombyggnad av cytoskelettet och ökad rörlighet och interaktion med extracellulära komponenter i matrisen. Ett viktigt steg i denna process är undertryckandet av adhesionsproteinet E-cadherin som finns på epitelceller för att initiera migrationsprocessen. Denna undertryckningsmekanism sker via tillväxtfaktorn BMP-signalering för att slå på ett transkriptionsrepressor Smad-interagerande protein 1 (Sip1) och markerar början på den epitelial-mesenkymala övergången.
Tidig migration
Under migration upprätthåller kamceller avsedda för svalgbågar kontakt med varandra via lamellipodia och filopodia . Lokal kontakt på kort avstånd upprätthålls med lamellipodia medan icke-lokal kontakt på lång avstånd upprätthålls med filopodia. Under denna process connexin 43 (Cx43) cellinteraktion genom att reglera bildandet av kanaler som kallas gap junctions . Nedsatt Cx43-funktion hos transgena möss leder till förändrade kranskärlsmönster och onormala utflödeskanaler. Ytterligare signalering av gap junction är beroende av en cadherin- medierad celladhesion som bildas under överhörning med p120 catenin-signalering.
Lämplig utflödeskanalbildning förlitar sig på en morfogenkoncentrationsgradient som upprättas av fibroblasttillväxtfaktor ( FGF) utsöndrande celler. Cardiac crest-celler längst bort från FGF-utsöndrande celler kommer att få lägre koncentrationer av FGF8-signalering än celler närmare FGF-utsöndrande celler. Detta möjliggör lämplig bildning av utflödeskanalen. Celler lokaliserade i rhombomeres 3 och 5 genomgår programmerad celldöd under signalsignaler från semaforiner . Bristen på celler i denna region resulterar i bildandet av kamfria zoner.
Migrationsprocessen kräver en tillåtande extracellulär matris. Enzymet arginyltransferas skapar denna miljö genom att lägga till en arginylgrupp på nysyntetiserade proteiner under posttranslationell modifiering . Denna process underlättar cellernas rörlighet och säkerställer att proteinerna som finns i aktincytoskelettet är förberedda för migrering.
Circumpharyngeal ås
Cellmigrering mot den cirkumfaryngeala åsen tvingas pausas för att möjliggöra bildandet av de kaudala svalgbågarna. Lite är känt om denna pausmekanism, men studier utförda på kycklingar har avslöjat rollen av mesoderm- uttryckta faktorer EphrinB3 och EphrinB4 i bildandet av fibronektinfästen.
Kondensation av kaudal svalg och bågartär
Faryngealbågar är vävnader som består av mesoderm-härledda celler inneslutna av en extern ektoderm och en inre endoderm . När de kaudala svalgbågarna väl har bildats, kommer hjärt-neurala crest-komplex att migrera mot dessa och kolonisera i bågarna 3, 4 och 6. Celler som leder denna migration upprätthåller kontakt med den extracellulära matrisen och innehåller filopodier som fungerar som förlängningar mot de ektodermala svalgbågarna. En rad utsöndrade faktorer säkerställer lämplig riktning av cellerna. FGF8 fungerar som en kemotaktisk attraktion för att styra cellulär rörelse mot svalgbåge 4.
En andra signalväg som styr crestcellernas rörelse är familjen av endotelinligander. Migrerande hjärtneurala crestceller kommer att befolkas vid de korrekta svalgbågarna under signalvägledning från EphrinA- och Ephrin B-variationer. Detta motsvarar receptoruttryck vid svalgbågarna. Pharyngeal arch 3 uttrycker EphrinA- och EphrinB1-receptorer och pharyngeal arch 2 uttrycker EphrinB2 och möjliggör bindning av EphrinA- och EphrinB-variationer för att styra migration av hjärtneurala crestceller.
Ombyggnad av aortabågen
Aortabågartärerna transporterar blod från aortan till embryots huvud och bål . Normalt börjar tidig utveckling av utflödeskanalen med ett enda kärl som bildar bilaterala symmetriska grenar vid aortasäcken inom svalgbågar. Denna process kräver förlängning av utflödeskanalen som en förutsättning för att säkerställa korrekt serie av looping och hjärtinriktning. Det hjärtneurala crest-komplexet koloniserar sedan i den trunkala kudden och lokaliseras till subendotelskiktet före spiralisering av endokardkudden för att bilda de konotrunkala åsarna. Detta genomgår senare omformning för att bilda det vänstersidiga aortamönstret som finns i vuxna hjärtan. Gruppen av celler som finns i den tredje aortabågen ger upphov till gemensamma halsartärer . Celler som finns i den fjärde aortabågen differentierar sig för att bilda den distala aortabågen och den högra subklavianartären , medan celler i den sjätte aortabågen utvecklas till lungartärerna . Cardiac neural crest-celler uttrycker Hox -gener som stöder utvecklingen av artärerna 3, 4 och 6 och den samtidiga regressionen av artärerna 1 och 2. Ablationen av Hox -gener på hjärt-neurala crest-celler orsakar defekt utflödesseptation.
Ablation av hjärt neural crest komplex
Anomalier i hjärtutflödet
En av de huvudsakliga avvikelserna i hjärtutflödet som finns under ablation av hjärt-neural crest-komplex är persistent truncus arteriosus . Detta uppstår när artärstammen inte delar sig och orsakar separation av lungartär och aorta. Detta resulterar i brist på aortikopulmonell skiljevägg eftersom de kärl som normalt skulle försvinna under normal utveckling kvarstår och bryter halskärlen. Missbildningen av hjärtat och dess associerade stora kärl beror på omfattningen och platsen för ablationen av hjärtneuralkammen. Fullständigt avlägsnande av hjärtans neurala toppar resulterar i ihållande truncus arteriosus som i de flesta fall kännetecknas av närvaron av bara en utflödesventil och en ventrikulär septumdefekt. Mesencefaliska neurala crestceller stör normal utveckling av hjärtutflödesseptation eftersom dess närvaro leder till ihållande truncus arteriosus. Emellertid resulterar tillägget av trunkneurala crestceller i normal hjärtutveckling.
Andra resultat av hjärtutflödesanomalier inkluderar Tetralogy of Fallot , Eisenmengers komplex, transponering av de stora kärlen och dubbelt utlopp höger kammare.
Aortabågsartärer anomalier
Åsidosättande aorta orsakas av onormal looping under tidig utveckling av hjärtat och åtföljs av ventrikulära septumdefekter. Istället för onormal bildning av aortikopulmonell septum, resulterar partiellt avlägsnande av hjärtneuralkammen i en överordnad aorta, varvid aortans felplacering hittas över ventrikulär septum i motsats till vänster kammare. Detta resulterar i en minskning av syresatt blod eftersom aortan tar emot en del syrefattigt blod från flödet av höger kammare . Det finns en minskning av mängden endotelrör av ektomesenkym i svalgbågar som omger aortabågartärerna.
Andra resultat av aortabågeartäravvikelser inkluderar en dubbel aortabåge, variabel frånvaro av halspulsådern och vänster aortabåge.
Funktionsförändringar i hjärtat
Funktionella förändringar i hjärtat blir uppenbara långt innan strukturella förändringar observeras i fenotypen av ablaterade kycklingar. Detta beror på att embryot äventyrar morfologiska förändringar i hjärtat för att bibehålla hjärtfunktionen via vasodilatation . Trots en ökning av den embryonala strokevolymen och hjärtminutvolymen , resulterar denna kompensation av minskad kontraktion i felinriktning av utvecklingskärlen på grund av ofullständig looping av hjärtröret.
I ett vuxet hjärta sker myokardkontraktion via excitations-kontraktionskoppling varvid cellulär depolarisering sker och tillåter ett inflöde av kalcium via spänningsstyrda kalciumkanaler . Ett efterföljande återupptag av kalcium i det sarkoplasmatiska retikulumet orsakar en minskning av intracellulärt kalcium för att orsaka myokardavslappning. Avlägsnandet av hjärt-neurala crest-komplexet orsakar en minskning av kontraktiliteten hos myokardiet. I embryon som innehåller ihållande truncus arteriosus finns en signifikant 2-faldig minskning av kalciumströmmar, vilket avbryter kopplingsprocessen för hjärtexcitation och kontraktion för att orsaka en minskning av kontraktiliteten.
Pulmonellt vensystem
Under kardiogenes inträffar migration av hjärt-neurala crest-komplexet före utvecklingen av lungsystemet. Det finns ingen synlig skillnad i lungvenerna hos kycklingembryon som utvecklat ihållande truncus arteriosus och embryon med ett intakt hjärtneural crest-komplex. Ablation av hjärt-neurala crest-komplexet spelar ingen roll i det systemiska eller pulmonella vensystemet eftersom inga synliga venösa defekter observeras.
Derivatutveckling
På grund av sin population i svalgbågar har avlägsnande av hjärt-neurala crest-komplexet flöde på effekter på tymus, bisköldkörteln och sköldkörteln.
Plats
In i svalgbågarna och Truncus arteriosus (embryologi) , bildar aortikopulmonell septum och den glatta muskulaturen i stora artärer .
Anterior av aorta för att bli de fyra pre-aorta ganglierna : ( celiaki ganglion , superior mesenteric ganglion , inferior mesenteric ganglion och aortical renal ganglia) .
Paus vid den cirkumfaryngeala åsen
Vid cirkumpharyngealbågen måste CNCC:erna pausa i sin migration medan svalgbågarna bildas.
Migration till svalgbågarna
CNCC fortsätter sin migration in i de nybildade svalgbågarna, särskilt de tredje, fjärde och sjätte bågarna. I svalgbågarna hjälper CNCCs till bildandet av sköldkörteln och bisköldkörteln.
De ledande cellerna har lång filopodia som hjälper migrationen medan celler i mitten av migrationen har utsprång på fram- och baksidan som gör att de kan interagera och kommunicera med ledande celler, efterföljande celler och ta emot signaler från den extracellulära matrisen.
En mängd olika tillväxtfaktorer och transkriptionsfaktorer i den extracellulära matrisen signalerar cellerna och riktar dem mot en specifik båge. Till exempel styr signalering av FGF8 CNCCS till den fjärde bågen och håller cellerna livskraftiga.
Migration till hjärtutflödeskanalen
Hjärtutflödeskanalen är en tillfällig struktur i det utvecklande embryot som förbinder ventriklarna med aortasäcken . Vissa CNCCs migrerar bortom svalgbågarna till hjärtutflödeskanalen. CNCCS i hjärtutflödeskanalen bidrar till bildandet av hjärtganglierna och mesenkymet i föreningspunkten mellan det subaorta och subpulmonära myokardiet (muskulär hjärtvävnad) i utflödeskanalen. En mindre del av CNCC:erna migrerar till den proximala utflödeskanalen där de hjälper till att stänga kammarutflödets septum.
Molekylära vägar
Många signalmolekyler krävs för differentiering, proliferation, migration och apoptos av CNCC. De involverade molekylvägarna inkluderar molekylfamiljerna Wnt , Notch , BMP , FGF8 och GATA . Förutom dessa signalvägar medieras dessa processer också av miljöfaktorer inklusive blodflöde, skjuvstress och blodtryck.
CNCC interagerar med de kardiogena mesodermcellerna i de primära och sekundära hjärtfälten, som härrör från hjärthalvmånen och kommer att ge upphov till endokardiet, myokardiet och epikardium . CNCC är själva prekursorerna till vaskulära glatta muskelceller och hjärtneuroner.
Till exempel krävs CNCC för bildandet av aortikopulmonell septum (APS) som styr hjärtutflödet i två kanaler: lungbålen och aortan i det utvecklande hjärtat. Detta är ett exempel på ombyggnad som är beroende av signalering fram och tillbaka mellan CNCCs och den kardiogena mesodermen . Om denna signalering störs eller det finns defekter i CNCCS, kan kardiovaskulära anomalier utvecklas. Dessa anomalier inkluderar persistent truncus arteriosus (PTA), dubbel utlopp höger kammare (DORV), tetralogi av Fallot och DiGeorges syndrom .
Wnt
Wnt-proteiner är extracellulära tillväxtfaktorer som aktiverar intracellulära signalvägar. Det finns två typer av vägar: kanoniska och icke-kanoniska. Den klassiska kanoniska Wnt-vägen involverar β-cateninprotein som en signalförmedlare. Wnt upprätthåller β-catenin genom att förhindra nedbrytning av proteasomer . Således stabiliseras β-catenin i närvaro av Wnt och reglerar gentranskription genom interaktion med TCF/LEF-transkriptionsfaktorer. Den kanoniska Wnt/β-catenin-vägen är viktig för kontroll av cellproliferation. Den icke-kanoniska Wnt-vägen är oberoende av β-catenin och har en hämmande effekt på kanonisk Wnt-signalering.
Wnt-signalvägar spelar en roll i såväl CNCC-utveckling som OFT-utveckling. Hos möss resulterar minskning av β-catenin i en minskning av proliferationen av CNCC. Nedreglering av Wnt-koreceptorn Lrp6 leder till en minskning av CNCCs i det dorsala neuralröret och i svalgbågarna, och resulterar i ventrikulära, septal- och OFT-defekter. Canonical Wnt-signalering är särskilt viktig för cellcykelreglering av CNCC-utveckling och initiering av CNCC-migrering. Icke-kanonisk Wnt-signalering spelar en större roll för att främja hjärtdifferentiering och OFT-utveckling.
Hack
Notch är ett transmembranprotein vars signalering krävs för differentiering av CNCC till vaskulära glatta muskelceller och för proliferation av hjärtmyocyter (hjärtmuskelceller). Hos möss resulterar avbrott i Notch-signaleringen i aortabågsförgreningsdefekter och pulmonell stenos, samt en defekt i utvecklingen av glatta muskelcellerna i sjätte aortabågeartären, som är prekursorn till lungartären. Hos människor leder mutationer i Notch oftast till bikuspidal aortaklaffsjukdom och förkalkning av aortaklaffen.
Benmorfogenetiska proteiner
Benmorfogenetiska proteiner (BMP) krävs för migration av neurala crestceller in i hjärtkuddarna (prekursorer till hjärtklaffar och septa) och för differentiering av neurala crestceller till glatta muskelceller i aortabågartärerna. I neural crest-specifika Alk2-brist embryon, är hjärtkuddarna i utflödeskanalen bristfälliga i celler på grund av defekter i neural crest cell migration.
Fibroblasttillväxtfaktor 8
Fibroblasttillväxtfaktor 8 (FGF8) transkriptionsfaktorer är väsentliga för att reglera tillägget av sekundära hjärtfältceller till hjärtutflödeskanalen. FGF8-musmutanter har en rad hjärtdefekter inklusive underutvecklade bågartärer och transposition av de stora artärerna.
GATA
GATA-transkriptionsfaktorer , som är komplexa molekyler som binder till DNA-sekvensen GATA , spelar en avgörande roll i cellinjedifferentieringsrestriktion under hjärtutveckling. Den primära funktionen av GATA6 i kardiovaskulär utveckling är att reglera den morfogenetiska mönstringen av utflödeskanalen och aortabågen. När GATA6 inaktiveras i CNCC kan olika kardiovaskulära defekter som ihållande truncus arteriorus och avbruten aortabåge uppstå. Denna fenotyp (anomali) observerades också när GATA6 inaktiverades i vaskulära glatta muskelceller. GATA6 i kombination med Wnt (Wnt2-GATA6) spelar en roll i utvecklingen av hjärtats bakre pol (inflödeskanalen).
CNCCS och ischemisk hjärtsjukdom
Det finns intresse bland forskare om huruvida CNCC kan användas för att reparera mänsklig hjärtvävnad. Hjärtattacker hos människor är vanliga och deras dödlighet är hög. Det finns akuta behandlingar som sjukhus kan administrera, såsom angioplastik eller kirurgi , men efter det kommer patienterna troligen att vara på medicin under lång tid och är mer mottagliga för hjärtinfarkt i framtiden. Andra komplikationer av hjärtinfarkt inkluderar hjärtarytmier och hjärtsvikt .
Även om CNCC:er är viktiga i embryon, behålls vissa CNCC:er i ett vilande tillstånd till vuxen ålder där de kallas neural crest- stamceller . År 2005 transplanterade Tomita nervkammens stamceller från däggdjurshjärtan till nervkammen hos kycklingembryon. Dessa CNCC visades migrera in i kycklingens utvecklande hjärta med samma dorsolaterala väg som CNCC, och differentiera till neurala och gliaceller.
Tamuras studie från 2011 undersökte ödet för CNCC efter en hjärtinfarkt (hjärtinfarkt) hos unga möss. CNCC i de unga mössen märktes med förstärkt grönt fluorescerande protein (EGFP) och spårades sedan. Märkade CNCC koncentrerades i hjärtutflödeskanalen, och några hittades i det ventrikulära myokardiet. Dessa celler visade sig också differentiera till kardiomyocyter när hjärtat växte. Även om färre hittades var dessa EGFP-märkta CNCC fortfarande närvarande i det vuxna hjärtat. När en hjärtinfarkt inducerades, aggregerade CNCCs i det ischemiska gränsområdet (ett område med skadad vävnad som fortfarande kan räddas) och bidrog till att vävnaden i viss mån regenereras via differentiering till kardiomyocyter för att ersätta den nekrotiska vävnaden.