HLA-F
| HLA-F- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CDA12, HLA-5.4, HLA-CDA12, större histokompatibilitetskomplex, klass I, F | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HLA klass I histokompatibilitetsantigen, alfakedja F är ett protein som hos människor kodas av HLA-F- genen . Det är en tom intracellulär molekyl som kodar för en icke-klassisk tung kedja som är förankrad till membranet och bildar en heterodimer med en β-2 mikroglobulin lätt kedja. Den tillhör HLA klass I tunga kedjor paraloger som separeras från de flesta av HLA tunga kedjor. HLA-F är lokaliserat i det endoplasmatiska retikulum och Golgi-apparaten och är också unikt i den meningen att det uppvisar få polymorfismer i den mänskliga populationen i förhållande till de andra HLA-generna; emellertid har det hittats olika isoformer från många transkriptvarianter som hittats för HLA-F-genen. Dess vägar inkluderar INF-gamma-signalering och CDK-medierad fosforylering (cyklinberoende kinas) och avlägsnande av Saccharomyces cerevisiae Cdc6-proteinet, vilket är avgörande för funktionell DNA-replikation .
HLA-F
Major Histocompatibility Complex (MHC) är en grupp av cellyteproteiner som hos människor också kallas för Human Leukocyte Antigen (HLA) komplex. Dessa proteiner kodas av ett kluster av gener som kallas HLA- lokuset. HLA - lokuset upptar en sträcka på ~ 3 Mbp som är belägen på den korta armen av kromosom 6, specifikt på 6p21.1-21.3. MHC-proteinerna klassificeras i tre huvudkategorier, nämligen klass I, II och III. Det finns över 140 gener inom HLA-lokuset och de kallas ofta HLA -gener. HLA-A , B och C är de klassiska klass I-generna och HLA-E , F och G är de icke-klassiska klass I-generna. Proteinet som kodas från genen HLA -F isolerades ursprungligen från den humana lymfoblastoidcellinjen 721.
Gen
HLA -F- genen är lokaliserad på den korta armen av kromosom 6 , telomerisk till HLA-A- lokuset . HLA-F har liten allel polymorfism och är mycket konserverad i andra primater . HLA-F verkar vara en rekombinant mellan två multigenfamiljer, en som omfattar konserverade sekvenser som finns i alla klass I-proteiner (enkelt transmembranspann ) och en annan distinkt familj av gener med en konserverad 3' UTR. Många av dessa gener är mycket transkriberade och differentiellt uttryckta .
Protein
HLA-F-proteinet är en ~40-41 kDa-molekyl med konserverade domäner . Exon 7 är frånvarande från mRNA från HLA-F. Frånvaron av denna exon producerar en modifiering i den cytoplasmatiska svansen av proteinet som gör den kortare i förhållande till klassiska HLA klass-I-proteiner. Den cytoplasmatiska svansen hjälper HLA-F att lämna det endoplasmatiska retikulumet , och den funktionen utförs främst av aminosyran valin som finns i den C-terminala änden av svansen.
Strukturera
Strukturen hos HLA-F liknar den hos de andra HLA klass I-gener, som består av åtta exoner. Av nyckelresterna som sannolikt kommer att bildas från golvet i spåret är position 97 en glycin vars rest är en enkel proton, medan det i de flesta klass Ia-strukturer är en laddad rest och i HLA-E är det en skrymmande hydrofob tryptofan . Om HLA-F-rännan binder till en peptid kommer glycinresten att skapa utrymme i mittdelen av skåran som kan tillåta större sidokedjor att passa och rymmas. Denna icke-klassiska klass I-gen har också två histidinrester (His 114-His116) nära varandra i det C-terminala spårgolvet, vilket speglar His-9-His99 i HLA-E. Tyr 7, Tyr 59, Tyr 159 och Tyr 171, som typiskt är involverade i det vätebindande nätverket till peptidens N-terminala rester, är konserverade.
De möjliga fickregionerna av HLA-F inkluderar en situation där A-fickan är hydrofob och liknar den för HLA-E, och fickan B behåller Met 45 och Ala 67, som också kännetecknar HLA-E-fickan och sannolikt är hydrofob. och stora. C-fickan skiljer sig dock väsentligt från den för HLA-E med likheter med C-fickan hos HLA-B8. I D-fickans region av detta protein kan Asn 99 gynna en laddad rest, men de andra resterna i denna ficka, inklusive fenylalanin , gör förutsägelser svåra att göra. F-fickan av HLA-F verkar dock väl konserverad med HLA-E och de andra klass Ia-molekylerna och gynnar sannolikt en alifatisk grupp, såsom leucin.
Uttryck
Klassiska HLA klass I-molekyler interagerar med HLA-F genom sin tunga kedja. HLA klass I-molekyler interagerar dock endast med HLA-F när de är i form av en öppen konformer (fri från peptid ). Således uttrycks HLA-F oberoende av bunden peptid.
Intracellulärt uttryck
HLA-F uttrycks intracellulärt i perifera blodlymfocyter ( PBL), vilande lymfocytceller ( B , T , NK och monocyter ), tonsiller , mjälte , tymus , urinblåsa , hjärna , kolon, njure , lever , lymfoblast , T- cellsleukemi choriocarcinom och karcinom .
Extracellulärt uttryck
HLA-F uttrycks på cellytan av aktiverade lymfocyter , HeLa- celler, EBV -transformerade lymfoblastoidceller och i vissa aktiverade monocytcellinjer . Ytuttrycket av HLA-F sammanfaller med det aktiverade immunsvaret eftersom HLA-F mestadels finns på ytan av stimulerade T- minnesceller men inte på cirkulerande regulatoriska T- celler.
Uttryck under graviditeten
Under den första trimestern uttrycks HLA-F svagt i de trofoblastiska elementen som finns utanför villi (extravillous trofoblastceller ). Dess uttryck ökar och förflyttas till cellytan under andra trimestern, vilket sammanfaller med fostertillväxt, vilket i sitt sammanhang antyder att det spelar en roll i utvecklingen.
Interaktion med NK-celler
HLA-F kan uttryckas på två sätt på cellytan: med β2m och en peptid som ett komplex av HLA-F tung kedja eller utan peptiden och β2m som en öppen konformer med bara den tunga kedjan. Det kan transportera från det endoplasmatiska retikulum delvis med hjälp av tapasin , oberoende av TAP-proteinkomplexet, typiskt associerat med antigenbearbetning och transport. Öppna konformer (OC) HLA-Fs kan bilda homodimerer och heterodimerer med distinkta HLA klass I OC, vilket kan tyda på att de är involverade i korspresentation av extracellulära antigener.
HLA OC kan binda till andra receptorer än HLA-komplexet med β2m och peptid, mest relevant för HLA-Fs olika funktion. Dessa receptorer inkluderar bindningshämmande och aktiverande immunreceptorer som primärt uttrycks i naturliga mördarceller (NK), men inkluderar även andra immunceller. För att göra detta binder HLA OC till den aktiverande receptorn KIR3DS1 och hämmande receptordödare receptorerna 3DL1 och 3dL2.
Nyligen genomförda studier tyder vidare på att HLA-F också presenterar långa peptider (7 till mer än 30 aminosyror) för T-cellsreceptorer. De kan göra detta på grund av en aminosyrasubstitution i position 62 som bildar ett öppet spår med N-terminala förlängningar. Det är ännu inte känt om det kan få konsekvenser för detta i immunregleringen vid foster-moderns kontaktzon.
Transkriptionsreglering av HLA-F
I promotorn för HLA-F uppvisar båda studerade regulatoriska modulerna homologi med de klassiska MHC klass I-generna. HLA-F har en konserverad κB1-ställeförstärkare bunden av NF-KB , men HLA-F-genen induceras inte av NF-KB utan flankerande regulatoriska sekvenser (såsom IRSE) som tillhandahåller en hjälparfunktion. IRSE i HLA-F är homolog med andra klassiska MHC klass I-gener. INF-y inducerar också HLA-F med dess IRSE (IFN-stimulerade svarselement). Vidare induceras den också av CIITA , en transkriptionskoaktivator som reglerar transkriptionen av MHC klass II-gener.
Fungera
HLA-F tillhör de icke-klassiska HLA klass I tunga kedjeparalogerna. Jämfört med klassiska HLA klass I-molekyler uppvisar den väldigt få polymorfismer. Denna klass I-molekyl existerar huvudsakligen som en heterodimer associerad med det invarianta lätta kedjan β-2-mikroglobulin. Den tunga kedjan är cirka 42 kDa och dess gen innehåller 8 exoner . Exon ett kodar för ledarpeptiden, exon 2 och 3 kodar för alfa1- och alfa2-domänerna, de förmodade peptidbindningsställena, exon 4 kodar för alfa3-domänen, exon 5 och 6 kodar för transmembranregionen och exon 7 och 8 den cytoplasmatiska svansen. Exon 7 och 8 (den cytoplasmatiska svansen) translateras dock inte på grund av ett translationstermineringskodon i läsramen i exon 6.
HLA-F är för närvarande den mest gåtfulla av HLA-molekylerna. Därför återstår dess exakta funktioner fortfarande att lösa. Även om den, till skillnad från andra HLA-molekyler, huvudsakligen finns intracellulärt och når sällan cellytan, t.ex. vid aktivering av NK , B och T-celler . Till skillnad från klassiska HLA klass I-molekyler, som har tio mycket konserverade aminosyror som är ansvariga för antigenigenkänning, har HLA-F endast 5, vilket tyder på en biologisk funktion som skiljer sig från peptidpresentation. Vid immuncellsaktivering binder HLA-F fria former av HLA klass I-molekyler och når cellytan som heterodimer. På detta sätt stabiliserar HLA-F HLA klass I-molekyler som ännu inte har bundit peptider, och fungerar därigenom som en chaperone och transporterar den fria HLA klass I till, på och från cellytan.
Association med specialiserade ligander
HLA-F har endast observerats i en undergrupp av cellmembran, mestadels B-celler och aktiverade lymfocyter . Som ett resultat har det föreslagits att dess roll involverar association med specialiserade ligander som blir tillgängliga i cellmembranet hos aktiverade celler. Till exempel kan HLA-F fungera som en peptidbindning av ILT2 och ILT4 . HLA-F kan associeras med TAP (transportör associerad med antigenbearbetning) och med det multimera komplex som är involverat i peptidladdning.
Moderns immunitetstolerans
Det har observerats att alla tre icke-klassiska HLA klass I-proteiner uttrycks i placenta trofoblaster i kontakt med moderns immunceller. Detta tyder på att dessa proteiner samarbetar i immunsvaret och att HLA-F spelar en grundläggande roll i både normalt och moderns immunsvar. HLA-F uttrycks också i deciduala extravillösa trofoblaster. Under graviditeten interagerar HLA-F med T reg-celler och extravillösa trofoblaster som medierar moderns tolerans mot fostret .
Intermolekylär kommunikation
Under interaktionen mellan HLA-F och den tunga kedjan (HC) av HLA klass I-molekyler i aktiverade lymfocyter, spelar HLA-F en roll som en chaperon, eskorterar HLA klass I HC till cellytan och stabiliserar dess uttryck i frånvaro av peptid. HLA-F binder de flesta alleliska former av HLA klass I öppna konformers, men det binder inte peptidkomplex.
Expressionsmönstren för HLA-F i T-celler tyder på att HLA-F är involverad i kommunikationsvägen mellan T reg och aktiverade T-celler, där HLA-F signalerar att immunsvaret har aktiverats. Under denna kommunikation framkallar antingen HLA-F utsöndring av hämmande cytokiner av de regulatoriska T-cellerna eller så ger det en enkel hämmande signal till de regulatoriska T-cellerna, vilket tillåter ett normalt immunsvar att fortsätta.
Exogent antigenkorspresentation
Virala proteiner och andra exogena antigener minskar yt-HLA-F-expression eftersom de exogena proteinerna interagerar med HLA klass I-molekyler på samma ställen där HLA-F interagerar, vilket ger tvärbindning . De exogena proteinerna utlöser en intern samlokalisering av både HLA-F och HLA klass I-molekyler. Exogena proteiner med högre affinitet kommer att interagera lättare med HLA klass I-molekyler, vilket utlöser en dissociation av HLA klass I/HLA-F, och därigenom minskar ytnivåerna av HLA-F. HLA-F interagerar med den öppna konformern (OC) av HLA klass I och de fungerar tillsammans i korspresentation av exogent antigen. Exogent antigen binder till en struktur på ytan av aktiverade celler; denna struktur är sammansatt av HLA klass I öppen konformer och HLA-F; den peptidbindande kontaktpunkten är en specifik HLA klass I- epitop på det exogena antigenet.
Ligand under inflammatorisk respons
Den komplexa HLA-F/HLA klass I OC har två distinkta roller som är centrala för det inflammatoriska svaret: för det första är det en ligand för KIR- receptorer och kan både aktivera och hämma KIR; för det andra är det involverat i korspresentation av exogent antigen.
Den komplexa HLA-F/HLA klass-I OC är en ligand för en undergrupp av KIR- receptorer (Mördarcell-immunoglobulinliknande receptor). Specifikt visades det att HLA-F interagerar fysiskt och funktionellt med tre KIR-receptorer: KIR3DL2, KIR2DS4 och KIR3DS1, särskilt under det inflammatoriska svaret. KIR interagerar direkt med både HLA-F och HLA klass-I individuellt ( dvs ingen dimerisering mellan HLA-F och HLA klass-I är nödvändig).
Sjukdomsförening
HLA-F har kopplats till flera sjukdomar (tabell). För cancer och tumörer har HLA-F-uttryck visat sig vara förstärkt i gastriskt adenokarcinom , bröstcancer , matstrupscancer , lungcancer , hepatocellulärt karcinom och neuroblastom . HLA-F har också associerats med mottaglighet för flera sjukdomar: hepatit B , systemisk lupus erythematosus och typ 1-diabetes (T1D).
| sjukdom | referens |
|---|---|
| gastriskt adenokarcinom | |
| bröstcancer | |
| matstrupscancer | |
| lungcancer | |
| hepatocellulärt karcinom | |
| neuroblastom | |
| hepatit B | |
| systemisk lupus erythematosus | |
| typ 1-diabetes |
Vidare läsning
- Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (juli 2001). "Struktur--funktionsrelationer i HIV-1 Nef" . EMBO-rapporter . 2 (7): 580–585. doi : 10.1093/embo-reports/kve141 . PMC 1083955 . PMID 11463741 .
- Greenway AL, Holloway G, McPhee DA, Ellis P, Cornall A, Lidman M (april 2003). "HIV-1 Nef-kontroll av cellsignaleringsmolekyler: flera strategier för att främja virusreplikation". Journal of Biosciences . 28 (3): 323–335. doi : 10.1007/BF02970151 . PMID 12734410 . S2CID 33749514 .
- Bénichou S, Benmerah A (januari 2003). "[HIV nef och Kaposi-sarkom-associerade virus K3/K5 proteiner: "parasiter" av endocytosvägen]" . Läkare/vetenskap . 19 (1): 100–106. doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198 .
- Leavitt SA, SchOn A, Klein JC, Manjappara U, Chaiken IM, Freire E (februari 2004). "Interaktioner av HIV-1-proteiner gp120 och Nef med cellulära partners definierar ett nytt allosteriskt paradigm". Aktuell protein- och peptidvetenskap . 5 (1): 1–8. doi : 10.2174/1389203043486955 . PMID 14965316 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (april 2004). "HIV/SIV-flykt från immunövervakning: fokus på Nef". Aktuell HIV-forskning . 2 (2): 141–151. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 .
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (januari 2005). "Nef: "nödvändig och upprätthållande faktor" vid HIV-infektion". Aktuell HIV-forskning . 3 (1): 87–94. doi : 10.2174/1570162052773013 . PMID 15638726 .
- Anderson JL, Hope TJ (april 2004). "HIV-tillbehörsproteiner och att överleva värdcellen". Aktuella hiv/aids-rapporter . 1 (1): 47–53. doi : 10.1007/s11904-004-0007-x . PMID 16091223 . S2CID 34731265 .
- Kozlowski S, Corr M, Takeshita T, Boyd LF, Pendleton CD, Germain RN, et al. (juni 1992). "Serumangiotensin-1-omvandlande enzymaktivitet bearbetar en human immunbristvirus 1 gp160-peptid för presentation av stora histokompatibilitetskomplex klass I-molekyler" . Journal of Experimental Medicine . 175 (6): 1417–1422. doi : 10.1084/jem.175.6.1417 . PMC 2119225 . PMID 1316930 .
- Lury D, Epstein H, Holmes N (1991). "Den mänskliga klass I MHC-genen HLA-F uttrycks i lymfocyter". Internationell immunologi . 2 (6): 531–537. doi : 10.1093/intimm/2.6.531 . PMID 1707659 .
- Takahashi H, Merli S, Putney SD, Houghten R, Moss B, Germain RN, Berzofsky JA (oktober 1989). "Ett enda aminosyrautbyte ger reciproka CTL-specificiteter för HIV-1 gp160". Vetenskap . 246 (4926): 118–121. Bibcode : 1989Sci...246..118T . doi : 10.1126/science.2789433 . PMID 2789433 .
- Dianzani U, Bragardo M, Buonfiglio D, Redoglia V, Funaro A, Portoles P, et al. (maj 1995). "Modulation av CD4 lateral interaktion med lymfocytytmolekyler inducerad av HIV-1 gp120". European Journal of Immunology . 25 (5): 1306–1311. doi : 10.1002/eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
- Howcroft TK, Palmer LA, Brown J, Rellahan B, Kashanchi F, Brady JN, Singer DS (juli 1995). "HIV Tat undertrycker transkription genom Sp1-liknande element i den basala promotorn" . Immunitet . 3 (1): 127–138. doi : 10.1016/1074-7613(95)90165-5 . PMID 7621073 .
- Chen YH, Böck G, Vornhagen R, Steindl F, Katinger H, Dierich MP (juli 1994). "HIV-1 gp41 förstärker det stora histokompatibilitetskomplexet klass I och ICAM-1-expression på H9- och U937-celler". International Archives of Allergy and Immunology . 104 (3): 227–231. doi : 10.1159/000236670 . PMID 7913356 .
- Chen YH, Böck G, Vornhagen R, Steindl F, Katinger H, Dierich MP (september 1994). "HIV-1 gp41-bindande proteiner och antikroppar mot gp41 kan hämma förstärkning av human Raji-cell MHC klass I och II uttryck av gp41". Molecular Immunology . 31 (13): 977–982. doi : 10.1016/0161-5890(94)90092-2 . PMID 8084338 .
- Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Howcroft TK, Strebel K, Martin MA, Singer DS (maj 1993). "Repression av MHC klass I-genpromotoraktivitet av två-exon Tat av HIV" . Vetenskap . 260 (5112): 1320–1322. Bibcode : 1993Sci...260.1320H . doi : 10.1126/science.8493575 . PMID 8493575 .
- Gasparini P, Borgato L, Piperno A, Girelli D, Olivieri O, Gottardi E, et al. (maj 1993). "Länkanalys av 6p21 polymorfa markörer och den ärftliga hemokromatosen: lokalisering av genen centromerisk till HLA-F". Human molekylär genetik . 2 (5): 571–576. doi : 10.1093/hmg/2.5.571 . PMID 8518796 .
- Schwartz O, Maréchal V, Le Gall S, Lemonnier F, Heard JM (mars 1996). "Endocytos av stora histokompatibilitetskomplex klass I-molekyler induceras av HIV-1 Nef-proteinet". Naturmedicin . 2 (3): 338–342. doi : 10.1038/nm0396-338 . PMID 8612235 . S2CID 7461342 .
- Alexander-Miller MA, Parker KC, Tsukui T, Pendleton CD, Coligan JE, Berzofsky JA (maj 1996). "Molekylär analys av presentation av HLA-A2.1 av en promiskuöst bindande V3-looppeptid från HIV-höljeproteinet till humana cytotoxiska T-lymfocyter" . Internationell immunologi . 8 (5): 641–649. doi : 10.1093/intimm/8.5.641 . PMID 8671651 .