HLA-DM
| större histokompatibilitetskomplex, klass II, DM alfa | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Kristallografisk struktur av humant HLA-DM.
| |||||||
| Identifierare | |||||||
| Symbol | HLA-DMA | ||||||
| NCBI-genen | 3108 | ||||||
| HGNC | 4934 | ||||||
| OMIM | 142855 | ||||||
| RefSeq | NM_006120 | ||||||
| UniProt | P28067 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| Ställe | Chr. 6 p21.3 | ||||||
| |||||||
| större histokompatibilitetskomplex, klass II, DM beta- | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||
| Symbol | HLA-DMB | ||||||
| NCBI-genen | 3109 | ||||||
| HGNC | 4935 | ||||||
| OMIM | 142856 | ||||||
| RefSeq | NM_002118 | ||||||
| UniProt | P28068 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| Ställe | Chr. 6 p21.3 | ||||||
| |||||||
HLA-DM (humant leukocytantigen DM) är ett intracellulärt protein involverat i mekanismen för antigenpresentation på antigenpresenterande celler ( APC) i immunsystemet. Det gör detta genom att hjälpa till med peptidladdning av major histocompatibility complex (MHC) klass II membranbundna proteiner. HLA-DM kodas av generna HLA-DMA och HLA-DMB .
HLA-DM är en molekylär chaperon som verkar i lysosomer och endosomer i celler i immunsystemet. Det fungerar i APC som makrofager , dendritiska celler och B-celler genom att interagera med MHC klass II-molekyler. HLA-DM skyddar MHC klass II-molekylerna från att brytas ned och reglerar vilka proteiner eller peptider som också binder till dem. Detta reglerar hur och när en peptid fungerar som ett antigen som initierar ett immunsvar. Således är HLA-DM nödvändigt för att immunsystemet ska svara effektivt på en främmande inkräktare. Nedsättning av HLA-DM-funktionen kan resultera i immunbrist och autoimmuna sjukdomar .
Genetik
Generna för HLA-DM finns i MHCII-regionen av den mänskliga kromosom 6. Generna kodar för alfa- och beta-kedjorna som utgör proteinet.
Genen är icke-polymorf.
Fungera
MHC klass II + peptidinteraktioner
HLA-DM är ett integrerat protein i mekanismen som reglerar vilka antigener som presenteras extracellulärt på APC:er. Den binder delvis till det peptidbindande spåret hos MHC klass II-molekyler. Detta kan påverka hur väl ditt immunsystem reagerar på främmande inkräktare.
HLA-DM krävs för att frigöra CLIP från MHC klass II-molekyler, för att chaperonera tomma MHC-molekyler mot denaturering och för att kontrollera korrekt laddning och frisättning av peptider vid det peptidbindande spåret. Det interagerar också kraftigt med chaperoneprotein HLA-DO . Allt detta säkerställer korrekt antigenpresentation av en APC, för att aktivera andra immunceller. Detta är avgörande för att befria kroppen från skadliga infektioner. Till exempel gynnar korrekt antigenpresentation T-cellsaktivering och minnes T-cells överlevnad och generering. Utan det kommer T-celler som lämnar sin produktionsplats och kommer in i kroppens cirkulationskärl inte att aktiveras mot en fara. Immunsystemet kommer inte att kunna döda farliga eller infekterade celler och kommer inte att reagera snabbt mot en andra infektion.
MHC klass II molekylstabilisering - chaperonal funktion
Det låga pH-värdet i lysosomer kan orsaka denaturering eller proteolys av MHC klass II-molekyler. HLA-DM-bindning till MHC stabiliserar och skyddar mot nedbrytning genom att täcka hydrofoba ytor. Antigennedbrytning kan också uppstå, vilket resulterar i en oförmåga att binda till det peptidbindande spåret. Således behövs HLA-DM för att skydda proteiner mot den lysosomala miljön.
CLIP release
För att säkerställa att inga falska peptider binder till en MHC klass II-molekyl, upptas det peptidbindande spåret av ett protein som kallas CLIP. När väl en korrekt peptid påträffas, katalyserar HLA-DM utbytet av CLIP mot en antigenpeptid. Ofta hämtas denna peptid direkt från B-cellsreceptorn som internaliserade den. Genom utdrivning av CLIP vid rätt tidpunkt säkerställer HLA-DM att rätt antigen kan binda till MHC-molekyler och förhindra att båda bryts ned.
Antigenladdning och frisättning
Förutom CLIP-antigenutbyte underlättar HLA-DM även antigen-antigenutbyte. Den frigör svagt bundna peptider från skåran för att ladda peptider med högre affinitetsbindning. Denna process inträffar i endosomer när de har lämnat ER som innehåller MHC och HLA-DM som har smält ihop med antigeninnehållande lysosomer. Kinetiska analysstudier har visat att HLA-DM-laddning sker snabbt och i många endosomer. Längs membranet av en endosom vid optimal surhet (pH=5,0), laddar HLA-DM 3 till 12 peptider på olika MHC-molekyler per minut.
HLA-DM hjälper till med katalys av peptidutbyte inte bara i sena endosomer som reser från akuten utan även på cellmembran och i tidiga endosomer. Mycket av denna väg forskas fortfarande på, men det är känt att HLA-DM kan ladda exogena peptider på MHC klass II-molekyler när de uttrycks på cellytor. Belastning kan också ske i tidiga endosomer som snabbt återvinns. I båda dessa områden sker belastningen långsammare på grund av en förändrad pH-miljö.
Släpp
För att frigöra peptider från MHC-rännan, binder HLA-DM till N-terminalen av skåran, ändrar dess konformation och bryter vätebindningar så att peptiden som interagerar med MHC-rännan inte längre kan binda och skjuts ut.
Läser in
Snabb laddning av peptider, underlättad av ett stabilt MHC-DM-komplex, minskar risken för att dessa peptider bryts ned av den proteolytiska miljön i endosomen. HLA-DM dissocierar från MHC när en tillräckligt stabil peptid har bundits. Det är alltså endast antigener som kan "utkonkurrera" andra genom att binda tillräckligt starkt till skåran som hamnar på ytan av de antigenpresenterande cellerna i MHC klass II-molekyler.
Interaktion med HLA-DO
HLA-DM binder också till HLA-DO, en annan icke-klassisk MHC-molekyl. HLA-DO börjar binda till DM i tidiga endosomer, men uttrycks mindre i sena endosomer/lysosomer. Bindningen mellan HLA-DM och HLA-DO är mindre stark vid lågt pH, men totalt sett mycket starkare än HLA-DM-bindning till MHC-molekyler.
Innan man möter ett antigen, fungerar DO som en chaperon av DM för att stabilisera det mot denaturering och styra det in i lysosomer. Det binder på samma plats till HLA-DM som MHC klass II-molekyler binder, och förhindrar därigenom HLA-DM från att binda till MHC klass II-molekyler. Detta hämmar peptidbyteskatalys och håller CLIP i MHC-spåret tills antigeninnehållande lysosom smälter samman med DM/DO/MHC-innehållande lysosomer, vilket leder till nedbrytning av HLA-DO-molekyler i MIIC.
Struktur och bindning
HLA-DM innehåller en N-terminal klass II histokompatibilitetsantigen, alfadomän och en C-terminal immunglobulin C1-uppsättningsdomän .
Forskning inom kristallografi har resulterat i avancerad kunskap om HLA-DM-struktur, och hur den binder till dess substrat (HLA-DO och MHC klass II-molekyler).
HLA-DM-struktur
Strukturen och sekvensen av HLA-DM-proteiner är mycket lik andra MHC klass II-molekyler, som alla består av en heterodimer som består av en alfa- och betakedja. HLA-DM skiljer sig dock genom att det är icke-klassiskt (vilket betyder att det saknar en transportsignal N-terminal) och inte har förmågan att binda peptider. Detta beror på avsaknaden av ett djupt peptidbindande spår – istället innehåller det en ytlig, negativt laddad fördjupning med två disulfidbindningar.
På sin beta-kedjas cytoplasmatiska svans reglerar ett tyrosinbaserat motiv YTPL trafiken till specifika endosomala avdelningar som kallas MHC klass II avdelningar (MIICs) från akuten.
Bindning med MHC klass II
HLA-DM katalyserar peptidutbyte genom bindning vid betakedjan av MHC klass II-molekyler, vilket förändrar konformationen av MHC och dess peptidbindande spår. HLA-DM-konformationen förblir konstant. När en peptid är bunden till Pl-lokuset i det peptidbindande spåret är den stabilt bunden. Detta hindrar också HLA-DM-bindning till MHC, vilket förhindrar destabilisering av peptid-MHC-interaktionen. Peptider binder också till den C-terminala platsen i bindningsrännan, men i detta fall är bindningen en svag association, vilket lämnar N-terminalen i skåran öppen. HLA-DM kan sedan binda till N-terminalen och möjliggöra peptidutbyte.
Bindning med HLA-DO
HLA-DO binder till samma regioner av HLA-DM som MHC klass II-molekyler gör, så att det blockerar förmågan hos HLA-DM att binda till MHC. Således kan du aldrig ha ett komplex som innehåller HLA-DM, HLA-DO och MHC klass II-molekyler.
Uttryck och plats
Intracellulärt translateras HLA-DM i det endoplasmatiska retikulumet och transporteras sedan till endosomala MHC klass II-kompartment (MIIC). MIIC förenas sedan med endosomer som innehåller MHC klass II-molekyler bundna till CLIP. Här börjar HLA-DM redigera MHC-peptidbindningen.
HLA-DM uttrycks också på ytan av B-celler och dendritiska celler, såväl som i utsöndrade exosomer.
Under B-cellsutvecklingen uttrycks HLA-DM först i tidiga stadier i benmärgen. Uttrycket förblir sedan högt under hela utvecklingen och en B-cells liv, tills B-cellen differentierar till en plasmacell och HLA-DM-uttrycket sedan minskar.
Inom kroppen finns de högsta nivåerna av HLA-DM-uttryck i lymfkörtlar, mjälte och benmärg.
Roll inom sjukdom och medicin
Immunbrist
Hos individer som saknar funktionella HLA-DM-molekyler uppstår felaktig antigenpresentation, vilket resulterar i oönskade immunsvar eller brist på svar när fara är närvarande. Detta har visats experimentellt genom mus knockout-modeller. Det kommer att ske en ökning av CLIP, istället för peptid, presentation på APC-ytor. Detta kan resultera i autoimmunitet om en T-cellsreceptor känner igen CLIP som ett skadligt antigen. Det kan inte heller finnas någon proteinpresentation alls, vilket resulterar i en brist på immunsvar.
Infektioner och sjukdomar
Typ 1-diabetes är korrelerad med DM-aktivering, vilket antas bero på att DM positivt modulerar uttrycket av sjukdomsframkallande peptider i MHC-rännan och därmed presenteras för svarande T-celler. Experiment med musmodellen för typ 1-diabetes som blockerade DM eller minskade dess aktivitet genom att överuttrycka DO fann en minskning av diabetes.
HLA-DM är inblandat i virusinfektioner som Herpes Simplex Virus Typ 1 . Detta virus orsakar ojämn fördelning av HLA-DM i endosomer, förhindrar peptidkatalys och förhindrar presentation av MHC klass II-molekyler på cellytan.
HLA-DM är också inblandat i celiaki, multipel skleros, andra autoimmuna sjukdomar och leukemi.
externa länkar
- Översikt vid Davidson College (studentgenererad)
- [1] Proteindatabank