Mindre histokompatibilitetsantigen

En enkel nukleotidförändring (SNP) i mottagarens kodande region är polymorf eller skiljer sig från aminosyrasekvensen för en donators T-cell. T-cellsreceptorn som är specifik för peptid och MHC-molekyl; känner därför igen den självpeptid som är bunden till spåret i HLA-matchad gen som främmande och initierar ett immunsvar. Donatorns CD8+ T-cell riktar sig mot mottagarens kärncell, vilket resulterar i transplantat-mot-värd-sjukdom.

Mindre histokompatibilitetsantigen (även känd som MiHA ) är receptorer på cellytan av donerade organ som är kända för att ge ett immunologiskt svar i vissa organtransplantationer. De orsakar problem med avstötning mer sällan än de av det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC). Mindre histokompatibilitetsantigener (MiHA) är olika, korta segment av proteiner och kallas peptider. Dessa peptider är normalt runt 9-12 aminosyror långa och är bundna till både det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) klass I- och klass II- proteiner. Peptidsekvenser kan skilja sig åt mellan individer och dessa skillnader uppstår från SNPs i den kodande regionen av gener, gendeletioner , ramskiftningsmutationer eller insättningar . Ungefär en tredjedel av de karakteriserade MiHA kommer från Y-kromosomen. Proteinerna är sammansatta av en enda immunogen HLA-allel. Innan de blir en kort peptidsekvens måste proteinerna som uttrycks av dessa polymorfa eller olika gener spjälkas i proteasomen till kortare peptider. Dessa endogena eller självpeptider transporteras sedan in i det endoplasmatiska retikulumet med en peptidtransportpump som kallas TAP där de möter och binder till MHC klass I-molekylen. Detta står i kontrast till MHC klass II-molekylernas antigener som är peptider som härrör från fagocytos/endocytos och molekylär nedbrytning av icke-självenheters proteiner, vanligtvis av antigenpresenterande celler. MiHA-antigener uttrycks antingen allmänt i de flesta vävnader som hud och tarmar eller restriktivt uttryckta i immuncellerna.

Mindre histokompatibilitetsantigener beror på normala proteiner som i sig är polymorfa i en given population. Även när en transplantationsgivare och mottagare är identiska med avseende på sina huvudhistokompatibilitetskomplex, kan aminosyraskillnaderna i mindre proteiner orsaka att den transplanterade vävnaden långsamt avvisas. Flera av de identifierade autosomalt och Y-kromosomerna kodade MiHA

Kända mindre histokompatibilitetsantigener

Följande tabell listar de kända MiHA, varianten av gener som kodar för MiHA-peptider och deras begränsade HLA-alleler.

MiHA ID MiHA-peptid Begränsad HLA Kromosom Samordna SNP ID Gen Ensembl Gene ID
HA-1/A2 VL[H/R]DDLLEA A*02:01 chr19 1068739 rs1801284 HMHA1 ENSG00000180448
HA-2 YIGEVLVS[V/M] A*02:01 chr7 44977022 rs61739531 MYO1G ENSG00000136286
HA-8 [R/P]TLDKVLEV A*02:01 chr9 2828765 rs2173904 KIAA0020 ENSG00000080608
HA-3 V[T/M]EPGTAQY A*01:01 chr15 85579423 rs2061821 AKAP13 ENSG00000170776
C19ORF48 CIPPD[S/T]LLFPA A*02:01 chr19 50798945 rs3745526 C19ORF48 ENSG00000167747
LB-ADIR-1F SVAPALAL[F/S]PA A*02:01 chr1 179082165 rs2296377 TOR3A ENSG00000186283
LB-HIVEP1-1S SLPKH[S/N]VTI A*02:01 chr6 12123016 rs2228220 HIVEP1 ENSG00000095951
LB-NISCH-1A ALAPAP[A/V]EV A*02:01 chr3 52489389 rs887515 NISCH ENSG00000010322
LB-SSR1-1S [S/L]LAVAQDLT A*02:01 chr6 7310026 rs10004 SSR1 ENSG00000124783
LB-WNK1-1I RTLSPE[I/M]ITV A*02:01 chr12 889199 rs12828016 WNK1 ENSG00000060237
T4A GLYTYWSAG[A/E] A*02:01 chr3 140688418 rs9876490 TRIM42 ENSG00000155890
UTA2-1 QL[L/P]NSVLTL A*02:01 chr12 31981704 rs2166807 KIAA1551 ENSG00000174718
RUTA 1 RVWDLPGVLK A*03:01 chr22 41940168 rs5758511 CENPM ENSG00000100162
SP110 SLP[R/G]GTSTPK A*03:01 chr2 230207994 rs1365776 SP110 ENSG00000135899
ACC-1C DYLQ[Y/C]VLQI A*24:02 chr15 79971064 rs1138357 BCL2A1 ENSG00000140379
ACC-1Y DYLQ[Y/C]VLQI A*24:02 chr15 79971064 rs1138357 BCL2A1 ENSG00000140379
P2RX7 WFHHC[H/R]PKY A*29:02 chr12 121167552 rs7958311 P2RX7 ENSG00000089041
ACC-4 ATLPLLCA[R/G] A*31:01 chr15 78944951 rs2289702 CTSH ENSG00000103811
ACC-5 WATLPLLCA[R/G] A*33:03 chr15 78944951 rs2289702 CTSH ENSG00000103811
LB-APOBEC3B-1K [K/E]PQYHAEMCF B*07:02 chr22 38985821 rs2076109 APOBEC3B ENSG00000179750
LB-ARHGDIB-1R LPRACW[R/P]EA B*07:02 chr12 14942624 rs4703 ARHGDIB ENSG00000111348
LB-BCAT2-1R QP[R/T]RALLFVIL B*07:02 chr19 48799813 rs11548193 BCAT2 ENSG00000105552
LB-EBI3-1I RPRARYY[I/V]QV B*07:02 chr19 4236999 4740 kr EBI3 ENSG00000105246
LB-ECGF-IH RP[H/R]AIRRPLAL B*07:02 chr22 50525826 rs112723255 TYMP ENSG00000025708
LB-ERAP1-1R HPRQEQIALLA B*07:02 chr5 96803547 rs26653 ERAP1 ENSG00000164307
LB-FUCA2-1V RLRQ[V/M]GSWL B*07:02 chr6 143502020 rs3762002 FUCA2 ENSG00000001036
LB-GEMIN4-1V FPALRFVE[V/E] B*07:02 chr17 746265 rs4968104 GEMIN4 ENSG00000179409
LB-PDCD11-1F GPDSSKT[F/L]LCL B*07:02 chr10 103434329 rs2986014 PDCD11 ENSG00000148843
LB-TEP1-1S APDGAKVA[S/P]L B*07:02 chr14 20383870 rs1760904 TEP1 ENSG00000129566
LRH-1 TPNQRQNVC B*07:02 chr17 3690983 rs3215407 P2X5 ENSG00000083454
ZAPHIR IPRDSWWVEL B*07:02 chr19 57492212 rs2074071 ZNF419 ENSG00000105136
VÄRME1 ISKERA[E/G]AL B*08:01 chr1 236554626 rs2275687 VÄRME1 ENSG00000119285
HA-1/B60 KECVL[H/R]DDL B*40:01 chr19 1068739 rs1801284 HMHA1 ENSG00000180448
LB-SON-1R SETKQ[R/C]TVL B*40:01 chr21 33553954 rs13047599 SON ENSG00000159140
LB-SWAP70-1Q MEQLE[Q/E]LEL B*40:01 chr11 9748015 rs415895 SWAP70 ENSG00000133789
LB-TRIP10-1EPC G[E/G][P/S]QDL[C/G]TL B*40:01 chr19 6751268 rs1049229 RESA10 ENSG00000125733
SLC1A5 AE[A/P]TANGGLAL B*40:02 chr19 46787917 rs3027956 SLC1A5 ENSG00000105281
ACC-2 KEFED[D/G]IINW B*44:03 chr15 79970875 rs3826007 BCL2A1 ENSG00000140379
ACC-6 MEIFIEVFSHF B*44:03 chr18 63953532 rs9945924 HMSD ENSG00000221887
HB-IH EEKRGSL[H/Y]VW B*44:03 chr5 143820488 rs161557 HMHB1 ENSG00000158497
HB-1Y EEKRGSL[H/Y]VW B*44:03 chr5 143820488 rs161557 HMHB1 ENSG00000158497
DPH1 S[V/L]LPEVDVW B*57:01 chr17 2040586 rs35394823 DPH1 ENSG00000108963
UTDP4-1 R[I/N]LAHFFCGW DPB1*04 chr9 128721272 rs11539209 ZDHHC12 ENSG00000160446
CD19 WEGEPPC[L/V]P DQB1*02:01 chr16 28933075 rs2904880 CD19 ENSG00000177455
LB-PI4K2B-1S SRSS[S/P]AELDRSR DQB1*06:03 chr4 25234395 rs313549 PI4K2B ENSG00000038210
LB-MTHFD1-1Q SSIIAD[Q/R]IALKL DRB1*03:01 chr14 64442127 rs2236225 MTHFD1 ENSG00000100714
LB-LY75-1K LGITYR[N/K]KSLMWF DRB1*13:01 chr2 159819916 rs12692566 LY75 ENSG00000054219
SLC19A1 [R/H]LVCYLCFY DRB1*15:01 chr21 45537880 rs1051266 SLC19A1 ENSG00000173638
LB-PTK2B-1T VYMND[T/K]SPLTPEK DRB3*01:01 chr8 27451068 rs751019 PTK2B ENSG00000120899
LB-MR1-1R YFRLGVSDPI[R/H]G DRB3*02:02 chr1 181049100 rs2236410 MR1 ENSG00000153029

T-cellssvar på MiHA

De MiHA som är bundna till en MHC som presenteras på en cellyta kan kännas igen som en självpeptid eller inte kännas igen av antingen CD8 + eller CD4 + T-celler. Bristen på igenkänning av en T-cell till detta självantigen är anledningen till att allogen stamcellstransplantation för en HLA-matchad gen eller ett utvecklande fosters MiHAs under graviditet kanske inte känns igen av T-celler och markeras som främmande vilket leder till ett immunsvar. Även om B-cellsreceptorer också kan känna igen MHC, verkar immunsvar endast framkallas av T-celler. Konsekvenserna av ett immunsvar ses vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) när peptiderna som kodas av polymorfa gener skiljer sig åt mellan mottagarens och donatorns T-celler. Som ett resultat kan donator-T-cellerna rikta in sig på mottagarcellerna som kallas graft-versus-host-sjukdom ( GVHD ). Även om transplantat- eller benmärgsavstötning kan ha skadliga effekter, finns det immunterapifördelar när cytotoxiska T-lymfocyter är specifika för ett självantigen och kan rikta sig mot antigener som uttrycks selektivt på leukemiceller för att förstöra dessa tumörceller som kallas graft-versus-leukemieffekt . (GVL).

Igenkännandet av en mogen T-cell för detta självantigen bör inte inducera ett immunsvar. Under tymusselektion som sker i tymus bör endast en tymocyt -TCR som känner igen antingen klass I eller klass II MHC-molekyl plus peptid överleva positiv selektion . Det finns dock död genom apoptos av tymocyter som inte interagerar med MHC-molekyler eller har högaffinitetsreceptorer för själv-MHC plus självantigen, en process som kallas negativ selektion. Därför innebär processen med positiv och negativ selektion att färre självreaktiva mogna T-celler lämnar tymus och leder till autoimmuna problem.

Upptäckt av MiHAs

Betydelsen av MiHAs i ett immunsvar erkändes efter transplantation. Mottagaren utvecklade GVHD trots att han hade en HLA-matchad gener vid Major Histocompatibility locus. Experimentet väckte frågor om möjligheten att det finns MiHA. Mer specifikt upptäcktes den första MiHA när benmärgstransplantation skedde mellan motsatta kön. Den kvinnliga mottagaren erhöll MHC-matchade benmärgsceller men hade fortfarande aktiva cytotoxiska T-celler (CD8+). CD8+ T-cellerna var aktiva och riktade sig mot manliga benmärgsceller. De manliga benmärgscellerna visade sig presentera en peptid i MHC-rännan som kodas av en gen på Y-kromosomen. Peptiden var främmande för de kvinnliga T-cellerna och honor saknar Y-kromosomen och därmed denna MiHA. De MiHA som kodas av Y-kromosomen är kända som HY-antigener.

HY Antigen

HY-antigener kodas av gener på Y-kromosomen. Både HLA klass I och II alleler har visat sig presentera dessa antigener. Vissa av dessa antigener uttrycks allestädes närvarande i kärnförsedda manliga celler, och närvaron av dessa antigener har associerats med en större risk för att utveckla GVHD allogen stamcellstransplantation för en HLA-matchad gen när det finns en manlig mottagare och en kvinnlig donator. HY MiHA spelar en roll vid graviditet med ett manligt foster eftersom fosterceller kan passera från moderkakan till moderns blodomlopp där moderns T-celler svarar på det främmande antigenet som presenteras på både MHC klass I och II. Därför utvecklas HY-specifika CD8+ T-celler i moderns blod och kan rikta in sig på fostercellerna med kärna som uttrycker antigenet på en MHC klass I-molekyl. Svaret på dessa fetala HY-antigener är involverat i kvinnor som upplever sekundärt återkommande missfall som tidigare varit gravida med ett manligt foster. Kvinnor med en tidigare manlig graviditet har T-celler som tidigare exponerats för dessa HY-antigener och känner igen dem snabbare. Det har visat sig att kvinnor med återkommande missfall också innehåller MHC II med förmåga att presentera dessa antigener för T-hjälparceller (CD4+) vilket är signifikant för CD8+-aktivering.

Histokompatibilitet Antigen 1 (HA1)

HA1 är resultatet av en SNP som omvandlar den icke-immunogena allelen (KECVL R DDLLEA) till en immunogen allel (KECVL H DDLLEA). Denna SNP resulterar i bättre peptidbindningsförmåga till spåret hos en speciell MHC klass I-molekyl som finns på antigenpresenterande celler. Betydelsen av att peptiden ändras till en immunogen form är att nu specifika HLA-A 0201-begränsade T-celler kan känna igen peptiden som presenteras av MHC klass I HLA-A0201-molekyler. Denna igenkänning leder till ett immunsvar om T-cellerna känner igen peptiden som främmande. Denna igenkänning sker när en individ saknar den immunogena versionen av peptiden, men exponeras för HA-1-peptiden under graviditet eller allogen stamcellstransplantation. Under graviditeten har fostrets HA-1 visat sig ha sitt ursprung i moderkakan och specifika maternala CD8+ T-celler som känner igen denna MiHA har identifierats.

Immunterapi graft-versus- leukemieffekt

CD8+ T-celler som är specifika för en MiHA kan rikta in sig på dessa antigener när de uttrycks specifikt på tumörceller, vilket möjliggör förstörelse av skadliga tumörceller. Hos möss har allogen stamcellstransplantation donator CD8+ T-celler specifika för en MiHA som hittats i mottagaren visat sig hämma uppdelningen av leukemiceller . Det finns dock en risk att utveckla GVHD om T-cellerna är specifika för MiHA som uttrycks överallt på epitelceller . Mer specifikt, HA-8, UGT2B17 och SMCY MiHA som uttrycks allestädes ger en högre risk att utveckla GVHD. Därför, för att förhindra negativa GVHD-effekter, är immuncellsbegränsade MiHAs idealiska mål för graft-versus-leukemi (GVL) eftersom inte alla kärnförsedda celler är målinriktade av svarande T-celler. Ett exempel på ett idealiskt mål är MiHA HB-1, som är starkt uttryckt i skadliga B-celler, men har ett lågt uttryck i andra vävnadsceller.

Kliniska implikationer

Immunisering av mödrar mot mansspecifika mindre histokompatibilitetsantigener (HY) har en patogen roll i många fall av sekundära återkommande missfall , det vill säga återkommande missfall i graviditeter som följer efter en tidigare levande födsel. Ett exempel på denna effekt är att förhållandet mellan män och kvinnor för barn födda före och efter sekundära återkommande missfall är 1,49 respektive 0,76.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Minor_histocompatibility_antigen&oldid=1026756012 "