HLA-G

HLA-G
Protein HLA-G PDB 1ydp.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, MHC-G, större histokompatibilitetskomplex, klass I, G
Externa ID
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

HLA-G histokompatibilitetsantigen, klass I, G, även känd som humant leukocytantigen G ( HLA-G ), är ett protein som hos människor kodas av HLA-G- genen .

HLA-G tillhör HLA icke-klassiska klass I tunga kedjeparaloger. Klassiska HLA I-proteiner finns på alla kärnförsedda celler och uttrycker peptider i deras peptidbindande spår. De kan uttrycka "själv"-peptider när cellen är frisk samt främmande peptider när cellen är infekterad av en parasit eller cancer. HLA-G är ett icke-klassiskt protein och har en annan funktion än klassiska HLA klass I-molekyler, men det uttrycker fortfarande en peptid med nio aminosyror i dess peptidbindande spår. Den tredje och nionde aminosyran i peptidsekvensen fungerar som ankarrester, och är således konserverade i alla de peptider som HLA-G binder till.

Strukturera

Denna klass I-molekyl är en heterodimer som består av en tung kedja och en lätt kedja ( beta-2-mikroglobulin) . Den tunga kedjan är förankrad i membranet. HLA-G kodas av 88 alleler. Den tunga kedjan är cirka 45 kDa och dess gen innehåller 8 exoner. Exon ett kodar för ledarpeptiden, exon 2 och 3 kodar för alfa1- och alfa2-domänen, som båda binder peptiden, exon 4 kodar för alfa3-domänen, exon 5 kodar för transmembranregionen och exon 6 kodar för den cytoplasmatiska svansen. Exon 7 och 8 översätts inte på grund av ett stoppkodon som finns i exon 6.

HLA-G kan uttryckas under minst sju isoformer genom alternativ splitsning, kallad HLA-G1, HLA-G2,..., HLA-G7. Proteinet kan vara både membranbundet och lösligt. HLA-G1 till G4 är membranbundna och HLA-G5 till G7 är lösliga. HLA-G1 och HLA-G5 är de mest studerade isoformerna på grund av den bredare tillgängligheten av antikroppar som riktar sig mot dem. HLA-G kan presentera en mer snäv variation av peptider än dess klassiska HLA klass I motsvarigheter på grund av att det har en mer begränsad polymorfism.

Fungera

I människokroppen

HLA-G är en viktig immunkontroll, vilket betyder att det nedreglerar immunsystemets svar. Lösligt HLA-G kan hittas i saliv, ascitesvätska, plasma, tymus, sädesplasma, cerebrospinalvätska och i första och andra termins placenta. Membranbundet HLA-G finns övervägande på trofoblastceller i moderkakan, men det finns också i tymus, hornhinna, erytroblaster och mesenkymala stamceller. Det kan uppregleras vid cancer. Peptider är kopplade till HLA-G genom peptidladdningskomplexet i det endoplasmatiska retikulumet.

Graviditet

HLA-G spelar en roll i immuntolerans under graviditet , och uttrycks i moderkakan av extravillösa trofoblastceller (EVT), medan de klassiska MHC klass I- generna ( HLA-A och HLA-B ) inte är det. Eftersom HLA-G först identifierades i placentaprover har många studier utvärderat dess roll vid graviditetsstörningar, såsom havandeskapsförgiftning och återkommande graviditetsförlust. Dess nedreglering är relaterad till HLA-A- och -B-nedreglering ger skydd mot cytotoxiska T-cellssvar , men skulle i teorin resultera i ett saknat självsvar av naturliga mördarceller . HLA-G är en ligand för den naturliga mördarcellshämmande receptorn KIR2DL4 , och därför försvarar uttryck av denna HLA av trofoblasten den mot NK-cellmedierad död.

En stor familj med flera medlemmar som endast bär "noll" HLA-G-alleler har dock hittats. Ingen av dessa homozygota personer har svårigheter med graviditet eller födsel; inte heller uppvisar de immunbrister, autoimmuna sjukdomar eller tumörer. Det är slående att denna "noll"-allel (HLA-G*01:05N), även om den är ganska frekvent i vissa populationer, som hos iranier, är den nästan frånvarande i vissa indiska populationer. Dessutom visar vissa högre primater inte alla MHC-G-isoformer. Dessutom bär Cercopithecinae medelstora Old World-apor inte fulla MHC-G-molekyler eftersom alla dessa apor presenterar stoppkodon vid MHC-G-DNA. Alla dessa anomalier måste studeras.

Närvaron av lösligt HLA-G (sHLA-G) i embryon är associerad med bättre graviditetsfrekvens . För att optimera graviditetsfrekvensen finns det betydande bevis för att ett morfologiskt poängsystem är den bästa strategin för val av embryon. Förekomst av lösligt HLA-G kan dock betraktas som en andra parameter om ett val måste göras mellan embryon av morfologiskt likvärdig kvalitet.

Parasitiska infektioner

HLA-G har visat sig modulera kroppens svar på parasitsjukdomar. Nya studier har dykt upp som tyder på en koppling mellan HLA-G och P. falciparum , som är en av de farligaste malariastammarna. Hos gravida kvinnor P. falciparum infektera moderkakan, vilket orsakar låga födelsevikter och andra komplikationer. Höga nivåer av lösligt HLA-G har kopplats till högre fall av låg födelsevikt. Det finns också en koppling mellan HLA-G-uttryck och Human African trypanosomiasis (HAT). Personer med högre nivåer av lösligt HLA-G är mer benägna att få diagnosen sjukdomen. Det kan också finnas genetiska skillnader som driver förekomsten och svårighetsgraden av HAT, eftersom några enstaka nukleotidpolymorfier har associerats med högre nivåer av HAT. Det finns även effekt vid Toxoplasmosinfektioner hos gravida kvinnor, där HLA-G uppregleras för att skydda fostret från inflammation. Behandling av celler med IL-10 leder till en nedreglering av HLA-G, vilket kan vara en väg för terapi i fall där för mycket HLA-G produceras. Individer med viscerala leishmaniasisinfektioner har också högre nivåer av lösligt HLA-G, vilket kan bero på en strategi från Leishmania för att undvika immunförsvaret.

Cancer

HLA har visat sig vara associerat med tumörflykt i cancer, eftersom det gör att immunsystemet inte uppmärksammar cancerceller. Eftersom det är uppreglerat i cancerceller kan det fungera som ett potentiellt mål för immunterapi. Monoklonala antikroppar som binder till HLA-G har använts framgångsrikt mot cancer som en del av en strategi för att hämma immunkontrollpunkter. HLA-G har potentiell användbarhet som en tumörmarkör på grund av den stora ökningen av HLA-G i många cancerformer, inklusive bröstcancer, äggstockscancer och lungcancer.

Allergi

HLA-G har kopplingar till allergiska reaktioner i kroppen. Lösliga HLA-G-nivåer är högre i serumet hos personer med allergisk rinit eller hösnuva. Dessutom har enkelnukleotidpolymorfismer i HLA-G kopplats till en ökad sannolikhet att ha astma. Papillära celler som uttrycker HLA-G hittades hos patienter med atopisk dermatit .

Interaktioner

HLA-G har visat sig interagera med CD8A . I sin lösliga form interagerar HLA-G med Ig-liknande transkript 2 (ILT2), en leukocytreceptor. När det är membranbundet interagerar det med Ig-liknande transkript 4 (ILT4). Lösligt HLA-G kan binda till KIR2DL4, som ofta finns på ytan av naturliga mördarceller . Identiteten för peptiden som presenteras av HLA-G är inte relaterad till bindningen av HLA med KIR2DL4, ILT2 eller ILT4. Eftersom HLA-G interagerar med receptorer med användning av en mängd olika domäner, är flera antikroppar nödvändiga för att hämma alla dess funktioner.

Både ILT2 och ILT4 orsakar negativ intracellulär signalering. Hos monocyter orsakar bindning till antingen ILT2- eller ILT4-receptorer hämning av monocyt-/ makrofagermedierad toxicitet. I dendritiska celler kan bindning till båda receptorerna hindra dendritiska celler från att mogna och förhindra aktivering av T-celler . Dessutom kan HLA-G interagera med ILT4-receptorer på ytan av neutrofiler för att hämma fagocytos . I naturliga mördarceller binder HLA-G till ILT2-receptorn för att hämma utsöndringen av IFN-y , ett cytokin som kan aktivera makrofager och stimulera naturliga mördarceller och neutrofiler. HLA-G binder till ILT2 på B-celler för att orsaka hämning av B-cellsproliferation, differentiering och utsöndring av antikroppar . Det binder till ILT2 på T-celler för att nedreglera T-cellskemokinuttryck. T-cellers cytokinuttryck efterliknar det hos TH2 -celler. HLA-G orsakar apoptos i CD8+ T-celler . Sammantaget tjänar dessa effekter till att minska immunsystemets inflammatoriska respons.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HLA-G&oldid=1135896253 "