GATA2-brist

GATA2-brist
Andra namn GATA2-haploinsufficiens, GATA2-bristsyndrom

GATA2-brist är en grupp av flera störningar som orsakas av vanliga defekter, nämligen familjär eller sporadiskt inaktiverande mutationer i en av de två föräldra- GATA2 - generna . Eftersom genen är haplointillräcklig , är mutationer som orsakar en minskning av de cellulära nivåerna av genens produkt, GATA2 , autosomalt dominanta . GATA2- proteinet är en transkriptionsfaktor som är avgörande för den embryonala utvecklingen , underhållet och funktionen av blodbildande , lymfbildande och andra vävnadsbildande stamceller . Som en följd av dessa mutationer är cellulära nivåer av GATA2 bristfälliga och individer utvecklar över tiden hematologiska, immunologiska, lymfatiska eller andra presentationer som kan börja som till synes godartade abnormiteter men som vanligtvis utvecklas till allvarlig organsvikt (t.ex. lungsvikt), opportunistiska infektioner, virusinfektion . -inducerade cancerformer, myelodysplastiskt syndrom och/eller leukemi . GATA2-brist är ett livshotande och precanceröst tillstånd .

De olika presentationerna av GATA2-brist inkluderar: 1) Monocytopeni och Mycobacterium Avium Complex/Dendritic Cell, Monocyte, B- och NK-lymfocytbrist (dvs MonoMAC eller MonoMAC/DCML); 2) Embergers syndrom ; 3) familjärt myelodysplastiskt syndrom / akut myeloid leukemi (dvs familjär MDS/AML); 3) kronisk myelomonocytisk leukemi (dvs CMML); och 4) andra anomalier såsom aplastisk anemi , kronisk neutropeni och omfattande immunologiska defekter . Var och en av dessa presentationer kännetecknas av en specifik konstellation av tecken och symtom men inkluderar ofta tecken och symtom som är mer karakteristiska för andra GATA2-bristpresentationer. Dessutom kan individer med identiska GATA2 -genmutationer uppvisa mycket olika presentationer.

Före 2011 definierades MonoMAC och Embergers syndrom kliniskt som orelaterade genetiska störningar . Under 2011 visade sig dock alla fall av båda störningarna vara orsakade av inaktiverande mutationer i GATA2 -genen. Därefter har vissa men inte alla fall av en expanderande lista över andra väldefinierade störningar tillskrivits inaktiverande GATA2 -mutationer. Medan MonoMAC, Embergers syndrom och den växande listan över alla andra störningar som kännetecknas av inaktiverande GATA2- genmutationer nu klassificeras som en enda klinisk enhet som kallas GATA2-brist, betraktas MonoMAC och Embergers syndrom ibland fortfarande som separata kliniska enheter. Här anses GATA2-brist omfatta alla störningar som orsakas av inaktiverande GATA2 -mutationer. Definierat som sådan är GATA2-brist en oväntat vanlig underliggande orsak till en växande lista av störningar. Viktigt är dock att dess behandling skiljer sig kritiskt från den som används för att behandla fall av dessa störningar som inte beror på GATA2-brist.

Presentationer

Presentationerna av GATA2-brist faller vanligtvis i olika kategorier med MonoMAC och Embergers syndrom tidigare och ibland till och med betraktas som separata enheter. I de flesta fall varierar åldern för debut och initiala tecken och symtom, varvid varje presentation ofta åtföljs av tecken eller symtom som är mer typiska för andra presentationer. Icke desto mindre uppvisar de flesta fall av bristen en kombination av tecken och symtom som passar in på följande presentationer. [ citat behövs ]

MonoMAC

Huvudartikel: MonoMAC

Individer som drabbats av MonoMAC uppträder vanligtvis i tidig vuxen ålder och är drabbade av en eller flera av de opportunistiska infektioner som anges i avsnittet Tecken och symtom ovan och har ett mycket lågt antal cirkulerande monocyter som kan ha funnits i många år innan symtom utvecklades. Dessa individer har också låga antal av två andra typer av cirkulerande blodkroppar, nämligen B-lymfocyter och NK-celler . Andra presentationer och/eller utvecklingar (se Tecken och symtom) inkluderar: 1) pulmonell alveolär proteinos; 2) tumörer orsakade av opportunistiska virusinfektioner; 3) autoimmunitetsstörningar; och 4) det myelodysplastiska syndromet, akut myeloblastisk leukemi eller kronisk myelomonocytisk leukemi.

Embergers syndrom

Huvudartikel: Embergers syndrom

Embergers syndrom uppträder redan i spädbarnsåldern men mer typiskt i barndomen eller tidig vuxen ålder med lymfödem i de nedre extremiteterna eller testiklarna , dvs hydrocele , och medfödd sensorineural hörselnedsättning . Drabbade individer kan också uppvisa en eller flera av dysplasierna som anges i avsnittet "Tecken och symtom" ovan. Dessa presentationer uppträder vanligtvis vid sidan av eller följs av hematologiska abnormiteter inklusive men ofta först efter många år eller decennier allvarligt livshotande myelodysplastiskt syndrom och/eller akut myeloid leukemi . Individer som påverkas av syndromet kan också uppvisa ökad mottaglighet för opportunistiska virusinfektioner, särskilt hos individer som har nollmutationer (dvs mutationer som orsakar fullständig förlust av en funktionell genprodukt) i GATA2 -genen.

Familjär MDS/AML

Huvudartikel: Myelodysplastiskt syndrom

Familjär MDS/AML är en ärftlig predisposition för att utveckla MDS, dvs en sjukdom som kännetecknas av utvecklingen av en genetiskt distinkt subpopulation (dvs klon) av benmärgshematopoetiska stamceller, minskade nivåer av en eller flera typer av cirkulerande blodkroppar och en ökad risk att utvecklas till leukemi, särskilt AML. GATA2-brist uppträder vanligen som MDS hos barn (vanligtvis >4 år) och ungdomar (vanligtvis <18 år) och är som sådan den vanligaste könscellsmutationen som är ansvarig för familjär MDS/AML i denna åldersgrupp. Inaktiverande GATA2- mutationer verkar ansvariga för ~15 % i fall av avancerad familjär MDS (dvs fall där hematologiska blastceller är ≥2 % i blodet eller ≥2 % men ≤20 % i benmärgen) och i 4 % av fallen diagnostiseras som låga -gradig familjär MDS (dvs. blastceller är <2 % i blodet eller <5 % i blodet). Individer som uppvisar >20 % blastceller i blod eller benmärg diagnostiseras med AML. Således kan GATA2-brist också uppträda som AML som föregicks av MPS. I cirka 70 % av fallen är de inaktiverande GATA2 -mutationerna som finns i familjär MDS/AML associerade med avancerad sjukdom och uppvisar monosomi av deras 7-kromosom. GATA2-bristinducerad familjär MDS/AML diagnostiseras ofta i en familjemedlem som har andra medlemmar med identiska GATA2 -genmutationer men antingen klassificeras som att de har en annan typ av GATA2-bristpresentation eller inte har några som helst tecken eller symtom på GATA2-brist.

Medfödd neutropeni

Huvudartikel: Neutropeni

Medfödd neutropeni avser en blandad grupp av sjukdomar som delar en gemensam uppsättning tecken och symtom, nämligen neutropeni , dvs ett lågt antal neutrofiler i blodet i blodet, ökad mottaglighet för infektioner, olika organdysfunktioner och en extraordinärt hög risk att utveckla leukemi. En liten andel av individer med familjär eller sporadisk GATA2-brist uppvisar i sin barndom med asymtomatisk mild neutropeni men inga andra urskiljbara hematologiska avvikelser förutom kanske monocytopeni och makrocytos , dvs förstorade röda blodkroppar . Denna presentation kvarstår ofta i flera år men utvecklas vanligen till att inkludera trombocytopeni , ökar känsligheten för infektioner på grund av t.ex. atypiska mykobakterier eller humant papillomvirus , dysfunktion av icke-hematologiska organ, MDS och leukemi (främst AML och mindre vanligt CMML). Det uppskattas att vid 30 års ålder utvecklar 60 % av dessa individer leukemi. Vissa av dessa individer har stora deletionsmutationer som sträcker sig över GATA2 tillsammans med närliggande gener och uppvisar förutom hematologiska defekter olika utvecklingsavvikelser, neurologiska abnormiteter och/eller dysmorfa störningar i kroppen.

Andra presentationer

Huvudartikel: Aplastisk anemi
Huvudartikel: Benmärgssvikt
Huvudartikel: Humoral immunbrist
Huvudartikel: Monocytos
Huvudartikel: Kronisk myelomonocytisk leukemi

GATA2-brist har diagnostiserats hos upp till 10 % av individer som uppvisar aplastisk anemi . Det är också den vanligaste orsaken till ärftlig benmärgssvikt och kan förekomma med denna sjukdom. GATA 2-brist har i sällsynta fall diagnostiserats som humoral immunbrist på grund av utarmning av B-celler , allvarlig Epstein-Barr-virusinfektion eller Epstein-Barr-associerad cancer . I alla dessa presentationer kan individer ha eller utveckla andra manifestationer av bristen och har en särskilt hög risk att utveckla AML eller CMML.

Sällsynta fall av individer med GATA2-brist kan också uppvisa extrem monocytos (dvs. ökningar av cirkulerande blodmonocyter) eller CMML, dvs monocytos plus förekomsten av onormala ( blaster ) i cirkulationen och/eller benmärgen. Individer med GATA2-brist som utvecklar CMML uppvisar ofta mutationer i en av sina ASXL1 -gener. Eftersom mutationer i denna gen är associerade med CMML oberoende av GATA2- mutationer, kan ASXL1- mutationer främja utvecklingen av CMML i GATA2-brist.

Symtom

Åldern för debut av GATA2-brist varierar med sällsynta individer som visar första tecken eller symtom i sin linda och andra visar första symtom eller tecken nästan när som helst därefter, inklusive deras senare år. Sällsynta individer med inaktiverande GATA2-mutationer kan aldrig utveckla symtom, dvs sjukdomen har en mycket hög men ändå ofullständig penetransgrad . Denna variation kan uppstå mellan medlemmar av samma familj som har dokumenterats ha samma GATA2 -mutation. De många tecken och symtom som är de direkta eller indirekta konsekvenserna av GATA2-brist organiserade baserat på typerna av involvering är:

Genetik

GATA2 transkriptionsfaktor

GATA2-transkriptionsfaktorn innehåller två zinkfinger (dvs. ZnF) motiv . C-ZnF är lokaliserat mot proteinets C-terminal och är ansvarig för bindning till specifika DNA- ställen. N-ZnF ligger mot proteinernas N-terminal och är ansvarig för att interagera med olika andra nukleära proteiner som reglerar dess aktivitet. Transkriptionsfaktorn innehåller också två transaktiveringsdomäner och en negativ regulatorisk domän som interagerar med nukleära proteiner för att uppreglera respektive nedreglera dess aktivitet. För att främja hematopoiesis (dvs. mognad av hematologiska och immunologiska celler), interagerar GATA2 med andra transkriptionsfaktorer (dvs. RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , transkriptionsfaktor PU.1 , cellulära LYL1 -receptorer) ., MPL , GPR56 ).

GATA2 binder till en specifik nukleinsyrasekvens , nämligen (T/A(GATA)A/G), på promotor- och förstärkarställena för dess målgener och därigenom antingen stimulerar eller undertrycker uttrycket av dessa målgener. Det finns dock tusentals platser i humant DNA med denna nukleotidsekvens, men av okända anledningar binder GATA2 till <1 % av dessa. Vidare binder alla medlemmar av GATA-transkriptionsfaktorfamiljen till samma nukleotidsekvens och kan därvid i vissa fall tjäna till att störa GATA2-bindningen eller till och med ersätta GATA2 som redan är bunden till dessa ställen. Till exempel verkar förskjutning av GATA2-bindning till denna sekvens av GATA1 -transkriptionsfaktorn vara viktig för den normala utvecklingen av vissa typer av hematologiska stamceller. Detta förskjutningsfenomen kallas "GATA-switchen". I alla händelser är GATA2:s åtgärder för att reglera sina målgener extremt komplexa och inte helt förstådda.

GATA2 -genmutationer

Inaktiverande mutationer i GATA2 -genen är den primära orsaken till GATA2-briststörningar. Denna gen är en medlem av den evolutionärt konserverade GATA-transkriptionsfaktorgenfamiljen . Alla ryggradsdjursarter som hittills testats, inklusive människor och möss, uttrycker 6 GATA-gener, GATA1 till GATA6 . Den humana GATA2 -genen är lokaliserad på den långa (eller "q") armen av kromosom 3 vid position 21.3 (dvs. 3q21.3-lokuset). Den består av 8 exoner . Två ställen, en mer mot 5'-änden , den andra mer mot 3'-änden av genen kodar för två zinkfinger strukturella motiv , ZF1 respektive ZF2, av GATA2-transkriptionsfaktorn. ZF1 och ZF2 är avgörande för att reglera förmågan hos GATA2-transkriptionsfaktor att stimulera dess målgener.

GATA2 - genen har minst fem separata platser som binder nukleära faktorer som reglerar dess uttryck. Ett särskilt viktigt sådant ställe är beläget i intron 4. Detta ställe, kallat 9,5 kb-förstärkaren, är beläget 9,5 kilobaser (dvs kb) nedströms från genens transkriptinitieringsställe och är en kritiskt viktig förstärkare av genens uttryck. Reglering av GATA2 -uttryck är mycket komplex. Till exempel, i hematologiska stamceller, binder GATA2-transkriptionsfaktorn själv till ett av dessa ställen och är därvid en del av en funktionellt viktig positiv återkopplings - autoregleringskrets där transkriptionsfaktorn verkar för att främja sin egen produktion; i ett andra exempel på en positiv återkopplingskrets stimulerar GATA2 produktionen av Interleukin 1 beta och CXCL2 som verkar indirekt för att simulera GATA2 -uttryck. I ett exempel på en negativ återkopplingskrets orsakar GATA2-transkriptionsfaktorn indirekt aktivering av den G-proteinkopplade receptorn , GPR65 , som sedan verkar, även indirekt, för att undertrycka GATA2 -genuttryck. I ett andra exempel på negativ feedback stimulerar GATA2-transkriptionsfaktorn uttrycket av GATA1 -transkriptionsfaktorn som i sin tur kan förskjuta GATA2-transkriptionsfaktorn från dess genstimulerande bindningsställen och därigenom begränsa GATA2s handlingar (se GATA2-växel i "GATA2-transkriptionsfaktor" sektion).

Den mänskliga GATA2 -genen uttrycks i hematologiska benmärgsceller i stamcells- och senare progenitorcellsstadier av deras utveckling . Ökning och/eller minskning av genens uttryck reglerar självförnyelsen , överlevnaden och progressionen av dessa omogna celler mot deras slutliga mogna former, nämligen erytrocyter , vissa typer av lymfocyter (t.ex. B-celler , NK-celler och T-hjälparceller ) , monocyter , neutrofiler , blodplättar , plasmacytoida dendritiska celler , makrofager och mastceller. Genen är också kritisk för bildandet av lymfsystemet , särskilt för utvecklingen av dess klaffar. Den mänskliga genen uttrycks också i endotel , vissa icke-hematologiska stamceller, det centrala nervsystemet och, i mindre utsträckning, prostata, endometrium och vissa cancervävnader.

Mängder av olika typer av inaktiverande GATA- mutationer har associerats med GATA2-brist; dessa inkluderar ramförskjutning , punkt , insättning , splitsningsställe och deletionsmutationer utspridda i genen men koncentrerade i regionen som kodar för GATA2-transkriptionsfaktorns ZF1-, ZF2- och 9,5 kb-ställen. Sällsynta fall av GATA2-brist involverar stora mutationsdeletioner som inkluderar 3q21.3-lokuset plus angränsande intilliggande gener; dessa mutationer verkar mer sannolikt än andra typer av GATA- mutationer att orsaka ökad mottaglighet för virusinfektioner, lymfatiska utvecklingsstörningar och neurologiska störningar.

Icke-mutationell GATA2-brist

Analyser av individer med AML har upptäckt många fall av GATA2-brist där en förälders GATA2- gen inte muterades utan tystades av hypermetylering av dess genpromotor . Ytterligare studier krävs för att definiera involveringen av denna hypermetyleringsinducerade form av GATA2-brist i andra störningar samt för att integrera den i den diagnostiska kategorin GATA2-brist.

Andra genetiska avvikelser

GATA2-briststörningar är varierande förknippade med sekundära genetiska abnormiteter. Monosomi av kromosom 7 (dvs förlust av en av de två kromosomerna 7) eller deletion av "q" (dvs kort arm) av en kromosom 7 är de vanligaste onormala karyotyperna (dvs onormalt antal kromosomer eller utseende) som är förknippade med GATA2-brist, förekommer i ~41% av fallen; mindre vanliga onormala karyotyper associerade med bristen inkluderar kromosom 8- trisomi (8 % av fallen) och, sällan, kromosom 21-monosomi. GATA2-brist är också associerad med somatiska mutationer i minst tre andra gener, nämligen ASXL1 , SETBP1 och STAG2 . Oberoende av GATA2 -mutationer och utvecklingen av GATA2-brist är ASXL1- mutationer associerade med MDS, AML, CMML, kronisk lymfatisk leukemi , myeloproliferativ neoplasma och cancer i bröst, livmoderhals och lever, SETBP1 -mutationer är associerade med atypisk MDS, CMML, kronisk myelogen leukemi och kronisk neutrofil leukemi och STAG2 -mutationer är associerade med MDS, AML, CMML, kronisk myelogen leukemi och cancer i urinblåsan, magen, tjocktarmen, ändtarmen och prostatakörteln. Rollerna, om några, för dessa karyotyper och somatiska mutationer på utveckling, typer av presentation och progression av GATA2-brist är oklara och kräver ytterligare studier.

Patofysiologi

Bloddefekter

Borttagning av båda Gata2 - generna hos möss är dödlig på dag 10 av embryogenesen på grund av ett totalt misslyckande i bildandet av mogna blodkroppar . Inaktivering av en Gata2- gen från mus är varken dödlig eller associerad med de flesta av tecknen på mänsklig GATA2-brist; emellertid visar dessa djur en ~50% minskning av sina hematopoetiska stamceller tillsammans med en minskad förmåga att återbefolka benmärgen hos musmottagare. De sistnämnda fynden, humana kliniska studier och experiment på mänskliga vävnader stöder slutsatsen att hos människor krävs båda föräldra- GATA2 -gener för att tillräckligt antal hematopoetiska stamceller ska komma ut från det hemogena endotelet under embryogenes och för att dessa celler och efterföljande stamceller ska överleva , självförnya och differentiera till mogna celler. När individer med GATA2-brist åldras förvärras deras brist på hematopoetiska stamceller, troligen till följd av faktorer som infektioner eller andra påfrestningar. Som en följd av detta uppträder tecknen och symtomen på deras sjukdom och/eller blir progressivt allvarligare.

MonoMAC-påverkade individer uppvisar minskade nivåer av vanliga lymfoida progenitorceller (dvs. en heterogen grupp av prekursorer till olika lymfocyttyper ) och granulocyt-makrofager progenitorceller (dvs. prekursorer till granulocyter och monocyter ). Hos möss och förmodligen människor leder GATA2-brist också till minskade nivåer av tidiga erytrocytstamceller . Även om vår förståelse av human hematopoiesis är ofullständig, föreslås det att dessa eller relaterade progenitorcellsreduktioner orsakar en progressivt försämrad utarmning av cirkulerande och/eller vävnadsbundna B-celler , NK-celler , T-hjälparceller , monocyter , plasmacytoida dendritiska celler , neutrofiler och /eller röda blodkroppar . Som en konsekvens kan individer med GATA2-brist uppvisa de kliniskt signifikanta störningarna kronisk neutropeni , aplastisk anemi , benmärgssvikt eller myelodysplastiskt syndrom . Rollen av GATA2-brist för att leda till en leukemi förstås inte, särskilt eftersom mutationer som ökar aktiviteten hos denna transkriptionsfaktor verkar vara förknippade med utvecklingen av icke-familjär AML såväl som utvecklingen av blastkrisen hos kronisk myelogen . leukemi .

Immunologiska defekter

Utarmningen av hematologiska celler, särskilt dendritiska celler , orsakad av GATA2-brist (se föregående avsnitt) verkar också vara ansvarig för utvecklingen av defekta medfödda och adaptiva immunsvar. Som en konsekvens blir dessa individer ökande mottaglighet för infektionsmedel och för cancer orsakade av infektionsmedel. Denna defekt i uppbyggnad av immunsvar är mestadels begränsad till nya antigena utmaningar. Det vill säga, sekundära immunsvar mot vilka individer hade fått effektiva primära immunsvar innan GATA2-brist förlamade deras immunsystem i allmänhet förblir intakt. Försämring av immunsystemet verkar också vara ansvarig för utvecklingen av de patologiska autoimmuna reaktionerna som drabbade individer kan uppstå mot sina egna vävnader.

Lymfödem

GATA2-transkriptionsfaktorn bidrar till att kontrollera uttrycket av två gener, PROX1 och FOXC2 , som krävs för korrekt utveckling av lymfsystemet, särskilt lymfkärlklaffar. Det föreslås att GATA2-brist orsakar misslyckande med att utveckla kompetenta klaffar och/eller kärl i lymfsystemet och leder därmed till lymfödem .

Hörselnedsättning

GATA2-brist-inducerade avvikelser i lymfsystemet föreslås också vara ansvariga för ett misslyckande i att generera det perilymfatiska utrymmet runt innerörats halvcirkelformade kanaler , vilket i sin tur ligger till grund för utvecklingen av sensorineural hörselnedsättning hos individer med GATA2-brist, särskilt de som diagnostiserats med Embergers syndrom.

Andra defekter

Patofysiologin bakom de andra defekterna associerade med GATA2-brist såsom hypotyreos, endokardit, pulmonell alveolär proteinos; kryptogen organiserande lunginflammation-liknande sjukdom, pulmonell hypertoni, pulmonell ventilator och diffusionsdefekter, missfall etc. är ännu odefinierad. Det är möjligt att många av dessa andra defekter är sekundära, dvs associerade med GATA2-brist men inte ett direkt resultat av låga cellulära nivåer av GATA2-transkriptionsfaktorn. [ citat behövs ]

Diagnos

Individer med GATA2-brist uppvisar vanligtvis avvikelser i sina cirkulerande blodkroppar (se avsnittet "Hematologiska" ovan under Tecken och symtom) som kan föregå andra tecken och symtom på sjukdomen i flera år. Deras benmärg visar vanligtvis signifikanta minskningar av en eller flera typer av blodcellinjer (dvs hypocellularitet) med karakteristiska dysplastiska drag av ökade storlekar av celler i den röda blodcellinjen (dvs makrocytisk erytropoes), små eller förstorade megakaryocyter, abnormiteter i mognad av celler i granulocytcellinjen, fibros bestående av retikulära fibrer , ökat antal T-celler som innehåller många stora granuler i deras cytoplasma , och i avancerade fall ökningar av antalet blastceller . Benmärgen i avancerade fall kan också uppvisa ökad cellularitet, dvs hypercellularitet. Individer med GATA2-brist har ofta kraftigt förhöjda blodnivåer av FMS-liknande tyrosinkinas 3-ligand. Dessa och andra egenskaper är dock diagnostiska för en hematologisk störning men inte nödvändigtvis för GATA2-brist. DNA-sekvensering av den fullständiga GATA2 -genkodningsregionen inklusive intron 4-förstärkaren genom Sanger-sekvensering eller högkapacitetsmetoder tillsammans med DNA- kopiatalanalys och karyotypning bör fastställa närvaron av GATA2 - genmutationer; jämförelse av upptäckta genmutationer med listan över inaktiverande GATA2-genmutationer plus den kliniska presentationen och familjehistoria är väsentliga för att ställa diagnosen GATA2-brist.

Behandling

De olika interventioner som rekommenderas för GATA2-brist delas in i tre kategorier: familjerådgivning, förebyggande av sjukdomens många komplikationer och benmärgstransplantation i ett försök att återställa GATA2-tillräckliga stamceller. På grund av ovanligheten hos sjukdomen, och bara nyligen uppmärksammats för, sjukdomen, har standardfas 2 kliniska prövningar för att fastställa effektiviteten av ett eller flera läkemedel och/eller icke-läkemedelsbehandlingsregimer mot en lämplig placebobehandlingsregim inte genomförts. rapporterad. [ citat behövs ]

Familjerådgivning

Familjemedlemmar till en eller flera individer som diagnostiserats med en inaktiverande GATA2 -genmutation bör informeras om sina chanser att få denna mutation, informeras om konsekvenserna av denna mutation, rekommenderas att testas för mutationen, varnas för att de inte är lämpliga donatorer för alla individer med GATA2-brist, och erbjöd långtidsuppföljning av deras mutation.

Förebyggande av komplikationer

Rekommendationer för individer som uppvisar mottaglighet för de infektiösa komplikationerna av GATA2-brist (t.ex. MonoMAC-drabbade individer) inkluderar: tidig vaccination mot papillomvirus, tidig vaccination eller profylaxbehandling för icke-tuberkulos mykobakterier, och, kanske, profylaxmedicinsk behandling (t.ex. azitromycin) mot azitromycin . Standardmetoder rekommenderas för att förebygga djup ventrombos och/eller emboli som uppstår vid lymfödem i de nedre extremiteterna och för hyperkoagulerbarhetstillståndet i blodet som komplicerar GATA2-insufficienspresentationer såsom Embergers syndrom. Individer med GATA2-brist bör rutinmässigt övervakas genom: a) frekventa fullständiga blodvärden och när så är indicerat benmärgsundersökningar för att upptäcka progression av deras sjukdom till mer MDS eller leukemi; b) och klinisk utvärdering av andningsfunktionen och, när så är indicerat, lungfunktionstester för att upptäcka försämring av lungfunktionen; och c) kliniska utvärderingsanalyser för att bestämma infektionskänsligheten, tumörbildningen och den försämrade funktionen hos andra organ.

Benmärgstransplantation

Många myndigheter rekommenderar för närvarande att GATA2-brist behandlas med en måttligt men inte maximalt aggressiv myeloablativ konditioneringsregim för att ta bort infödda benmärgsstam-/progenitorceller följt av hematopoetisk stamcellstransplantation för att återbefolka benmärgen med GATA2-tillräckliga stamceller. Användningen av denna procedur bör vara förutseende och ske före utvecklingen av en hyperellulär benmärg eller en benmärg eller blod befolkat av ett överskott av progenitorceller (dvs. blastceller >2% till 5%). Dessa utvecklingar följs ofta av omvandling av sjukdomen till en leukemi. Detta regement bör också utföras före utvecklingen av allvarliga systemiska infektioner, tumörer eller försämring av lungfunktionen. Även om det tar upp till 3,5 år för detta regemente att helt återställa en god immunfunktion, minskar det avsevärt känsligheten för infektioner och infektionsinducerad tumörbildning. Kuren förbättrar eller normaliserar också lungfunktionen i fall av pulmonell alveolär proteinos och pulmonell artärhypertoni och kan stoppa utvecklingen eller förbättra funktionen hos andra organ som är direkt skadade av GATA2-brist.

Kliniska tester

Många rapporter om den rekommenderade behandlingen av GATA2-brist följer en NIH klinisk prövning som kallas "A Pilot and Feasibility Study of Reduced-Intensity Hematopoietic Stem Cell Transplant regimen for Patients With GATA2 Mutations". Denna studie använde en behandlingskur ( cyklofosfamid , fludarabin ) och konditionering av total kroppsstrålning följt av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation på 10 patienter. Studien hade 8 sjukdomsfria överlevande och erhöll en total överlevnad 76 månader med ett intervall på 18 till 95 månader. En NIH-interventionsstudie håller på att rekrytera och behandla 144 individer med GATA2-brist för att fastställa framgången för en behandlingsregim bestående av medicinering ( fludarabin , busulfan , cyklofosfamid ) och konditionering av total kroppsstrålning följt av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.

Prognos

Den totala överlevnaden i en NIH-studie med en blygsam konditioneringsregim följt av hematologisk stamcellstransplantation hos patienter med GATA2-brist och påverkade av immunbrist var 54 % efter 4 år; GATA2-bristbarn transplanterade för MDS med monosomi 7 upplevde en 5-årsöverlevnad på 68 %.

Historia

Under 2011 upptäcktes alla fall av de tidigare beskrivna störningarna av Embergers syndrom och MonoMAC samt vissa fall av den tidigare beskrivna sjukdomen familjär MDS/AML bero på inaktiverande mutationer i GATA2- genen . Därefter upptäckte många studier att en betydande andel av många andra välkända hematologiska , immunologiska , autoimmuna och infektionssjukdomar var associerade med, och uppenbarligen på grund av, inaktiverande mutationer i GATA2 -genen.

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GATA2_deficiency&oldid=1141308635 "