Plasmacytoid dendritisk cell
Plasmacytoida dendritiska celler (pDC) är en sällsynt typ av immunceller som är kända för att utsöndra stora mängder typ 1-interferon (IFN) som svar på en virusinfektion. De cirkulerar i blodet och finns i perifera lymfoida organ . De utvecklas från benmärgshematopoetiska stamceller och utgör < 0,4 % av perifera mononukleära blodceller ( PBMC). Förutom att utföra antivirala mekanismer anses pDC:er vara nyckeln för att koppla ihop det medfödda och adaptiva immunsystemet. Men pDC är också ansvariga för att delta i och förvärra vissa autoimmuna sjukdomar som lupus . pDCs som genomgår malign transformation orsakar en sällsynt hematologisk störning , blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasma .
Utveckling och egenskaper
I benmärgen kan vanliga dendritiska cellprogenitorer som uttrycker Flt3 ( CD135 )-receptorer ge upphov till pDC. Flt3 eller CD135 signalering inducerar differentiering och proliferation av pDCs, även om deras mekanismer inte är helt förstådda. Fosfoinositid 3-kinas (PI3K)-beroende aktivering av mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR) tros reglera denna signalväg. Transkriptionsfaktor E2-2 har också visat sig spela en nyckelroll när det gäller att påverka linjens engagemang hos en vanlig DC-fader på väg mot att bli en pDC.
Till skillnad från konventionella dendritiska celler (cDC) som lämnar benmärgen som prekursorer, lämnar pDC benmärgen för att gå till lymfoida organ och perifert blod efter avslutad utveckling. Plasmacytoida dendritiska celler särskiljs också från cDCs på grund av deras förmåga att producera betydande mängder typ-1-interferon. pDC-mognad initieras när cellen kommer i kontakt med ett virus, vilket föranleder uppregleringen av MHC klass I och MHC klass II , samstimulerande molekyler CD80 , CD86 , CD83 och cc kemokinreceptor 7 (CCR7) och interferonproduktionen minskar gradvis. CCR7 uttryck uppmanar den mogna pDC att migrera till en lymfkörtel där den kommer att kunna stimulera och interagera med T-celler.
Hos människor uppvisar pDCs plasmacellmorfologi och uttrycker CD4 , HLA-DR , CD123 , blodhärledd dendritisk cellantigen-2 ( BDCA-2 ), Toll-like receptor (TLR) 7 och TLR9 i endosomala avdelningar. Uttryck av TLR 7 och TLR 9 tillåter pDCs att interagera med virala och värdnukleinsyror. TLR 7 och TLR 9 detekterar ssRNA och ometylerade CpG DNA-sekvenser, respektive. ILT7 och BDCA-4 uttrycks också på humana pDC-ytor, även om deras signalvägar fortfarande är oklara. Det finns dock spekulationer om att interaktionen mellan ILT7 och BST2 kan ha en negativ regulatorisk effekt på cellens interferonproduktion. Till skillnad från myeloida dendritiska celler finns myeloida antigener som CD11b , CD11c , CD13 , CD14 och CD33 inte på pDC-ytor. Dessutom uttrycker pDC markörerna CD123, CD303 (BDCA-2) och CD304 till skillnad från andra dendritiska celltyper.
Blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasma
Blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasma (BPCN) är en sällsynt typ av myeloid cancer där maligna pDCs infiltrerar huden, benmärgen, centrala nervsystemet och andra vävnader. Vanligtvis uppträder sjukdomen med hudskador (t.ex. knölar, tumörer, papler , blåmärken-liknande fläckar och/eller sår) som oftast förekommer på huvudet, ansiktet och överkroppen. Denna presentation kan åtföljas av cPC-infiltrationer i andra vävnader för att resultera i svullna lymfkörtlar , förstorad lever, förstorad mjälte, symtom på dysfunktion i centrala nervsystemet och liknande abnormiteter i bröst, ögon, njurar, lungor, mag-tarmkanalen, ben, bihålor, öron och/eller testiklar. Sjukdomen kan också uppträda som pDC- leukemi , dvs ökade nivåer av malignt pDC i blod (dvs >2% av kärnförsedda celler) och benmärg och bevis (dvs cytopenier ) på benmärgssvikt . Blastisk plasmacytoid dendritiska cellneoplasma har en hög återfallsfrekvens efter initiala behandlingar med olika kemoterapiregimer . Till följd av detta har sjukdomen en dålig övergripande prognos och nyare kemoterapeutiska och nya icke-kemoterapeutiska läkemedelsregimer för att förbättra situationen studeras.
Roll i immunitet
Vid stimulering och efterföljande aktivering av TLR7 och TLR9 producerar dessa celler stora mängder (upp till 1 000 gånger mer än andra celltyper) av typ I-interferon (främst IFN- α och IFN-β ), som är kritiska antivirala föreningar som medierar en brett spektrum av effekter och inducerar mognad av pDC. Till exempel triggar utsöndringen av typ 1-interferon naturliga mördarceller att producera IFNy samtidigt som differentieringen av B-celler aktiveras. Dessutom kan de producera cytokinerna IL-12 , IL-6 och TNF-α också, vilket hjälper till att rekrytera andra immunceller till infektionsplatsen.
Eftersom de är kapabla att aktivera andra immunceller, fungerar pDCs som en brygga mellan medfödd och adaptiv immunitet . En pDC:s förmåga att stimulera T-celler ökar efter mognad. Som tidigare nämnts inducerar mognad också uttrycket av både MHC klass I- och klass II-molekyler i pDCs, vilket gör att cellen kan optimera sina antigenpresenterande förmågor. MHC klass I på pDC-ytor kan aktivera CD8+ T-celler, medan MHC klass II har visat sig aktivera CD4+ T-celler. pDC tros också kunna främja både T-cellsaktivering och tolerans.
Roll i autoimmunitet och sjukdomar
Psoriasis
Patienter som lider av psoriasis uppvisar vanligtvis hudskador där pDCs ackumuleras. Inhibering av pDC från att utsöndra IFN minskade utseendet på hudskadorna. När DNA frisätts via apoptos av en infekterad värdcell, produceras antikroppar mot värdens eget DNA. (se autoantikropp ). Dessa anti-värd-DNA-antikroppar kan stimulera pDCs som fortsätter att utsöndra IFN, vilket främjar aktiviteten av adaptiv immunitet.
Lupus
Även om pDC:s förmåga att massproducera typ 1-interferon kan vara effektiv för att rikta in sig på en virusinfektion, kan den också leda till systemisk lupus erythematosus om den inte regleras ordentligt. Typ 1-interferonproduktion är starkt korrelerad med progressionen av lupus, och tros driva överdriven mognad av pDCs och aktivering av B-celler, bland många andra effekter. Hos patienter med lupus minskar pDC-nivåerna i det cirkulerande blodet de flesta pDC:erna har migrerat mot de inflammerade och påverkade vävnaderna.
HIV
Massproduktionen av typ 1-interferon kan resultera i både positiva och negativa utfall som svar på HIV . Även om typ 1-interferon är effektivt för att underlätta mognad i pDC och döda infekterade T-celler, kan överdriven clearance av infekterade T-celler ha skadliga effekter och ytterligare försvaga patientens nedsatta immunsystem. pDCs själva kan infekteras av HIV men kan också känna av virala markörer såsom ssRNA och är försämrade i sin interferonproducerande kapacitet. Emellertid verkar det som om pDCs i HIV inte bara förlorar sina interferonutsöndrande egenskaper utan också dör, vilket påskyndar utvecklingen av sjukdomen. Minskning av funktionella, levande oinfekterade pDCs har resulterat i minskningar av CD4+ T-celler som ytterligare äventyrar patientens immunförsvar mot HIV. Att upprätthålla balans och reglering av pDC-aktivitet är därför avgörande för en mer positiv prognos hos HIV-patienter.
COVID 19
Minskat antal pDCs med åldern är associerat med ökad svårighetsgrad av covid-19 , möjligen på grund av att dessa celler är betydande interferonproducenter.