Eravacyklin

Eravacyklin
Eravacycline structure.svg
Namn
Föredraget IUPAC-namn
(4S , 4aS , 5aR , 12aS ) -4-(dimetylamino)-7-fluor-3,10,12,12a-tetrahydroxi-1,11-dioxo-9-[2-(pyrrolidin-1- yl)acetamido]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydrotetracen-2-karboxamid
Andra namn
Xerava
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChemSpider
KEGG
UNII
  • InChI=1S/C27H31FN4O8/c1-31(2)20-13-8-11-7-12-14(28)9-15(30-16(33)10-32-5-3-4-6- 32)21(34)18(12)22(35)17(11)24(37)27(13,40)25(38)19(23(20)36)26(29)39/h9,11, 13,20,34,36-37,40H,3-8,10H2,1-2H3,(H2,29,39)(H,30,33)/tll-,13-,20-,27-/m0 /s1
    Nyckel: HLFSMUUOKPBTSM-ISIOAQNYSA-N
  • CN(C)[C@H]1[C@H]2C[C@H]3CC4=C(C=C(C(=C4C(=O)C3=C([C@@]2( C(=O)C(=C1O)C(=O)N)O)O)O)NC(=O)CN5CCCC5)F
Egenskaper
C27H31FN4O8 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 558.555
Farmakologi
J01AA13 ( WHO )
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).

Eravacycline (TP-434, Xerava ) är ett syntetiskt halogenerat antibiotikum av tetracyklinklass från Tetraphase Pharmaceuticals. Det är nära besläktat med tigecyklin . Den har ett brett aktivitetsspektrum inklusive många multi-läkemedelsresistenta bakteriestammar. Fas III-studier av komplicerade intraabdominala infektioner (cIAI) och komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI) avslutades nyligen med blandade resultat. Eravacycline beviljades fast track- beteckning av FDA och är för närvarande tillgängligt i USA.

Medicinsk användning

Eravacyklin har visat ett brett spektrum av aktivitet mot en mängd grampositiva och gramnegativa bakterier, inklusive multiläkemedelsresistenta stammar, såsom meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) och karbapenemresistenta Enterobacteriaceae . Det formuleras för närvarande som för intravenös och oral administrering.

Spektrum av aktivitet

Gram-positiva organismer

Gramnegativa organismer

I likhet med andra tetracyklinderivat är eravacyklin dåligt aktivt mot Pseudomonas aeruginosa med en MIC 90 = 16 mcg/ml (intervall 0,06-64 mcg/mL) . Eravacyklin upprätthåller in vitro- aktivitet mot Enterobacteriaceae som bär på mcr-1-genen som är ansvarig för polymyxin b / kolostinresistens .

Kliniska tester

Information om aktuell och tidigare klinisk prövning: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=eravacycline&cntry1=&state1=&recrs=

Fas 3-försök

Komplicerade intraabdominala infektioner (IGNITE 1)

IGNITE 1-studien jämförde eravacyklin två gånger dagligen IV med ertapenem en gång dagligen för behandling av cIAI. Totalt 541 patienter inkluderades och eravacyklin visade noninferiority till ertapenem. En ytterligare pivotal fas 3-studie (IGNITE 4) är planerad till slutet av 2016 med initiala resultat troligen tillgängliga under fjärde kvartalet 2017.

Komplicerade intraabdominala infektioner (IGNITE 4)

IGNITE 4 utvärderades intravenöst eravacyklin två gånger dagligen (1,0 mg/kg var 12:e timme) jämfört med de som fick meropenem (1 g var 8:e timme). Studien inkluderade 500 vuxna patienter med det primära effektmåttet kliniskt svar vid test-of-cure-besöket som är 25–31 dagar efter initial dosering. Primär effektivitetsanalys utfördes med användning av en 12,5 % icke-underlägsenhetsmarginal i den mikrobiologiska avsikt-att-behandla (mikro-ITT) populationen.

Den 25 juli 2017 släppte Tetraphase Pharmaceuticals topplinjedata via press som visade att kliniska botningsfrekvenser i mikro-ITT-populationen var 90,8 % och 91,2 % för eravacyklin (n=195) respektive meropenem (n=205) (95 % CI: -6,3 %, 5,3 %). Primär analys utfördes med en 12,5 % non-inferioritetsmarginal av den modifierade avsikten att behandla (MITT) och kliniskt utvärderbara (CE) patientpopulationer. Kliniska botningsfrekvenser i MITT-populationen var 92,4 % och 91,6 % för eravacyklin (n=250) respektive meropenem (n=249) (95 % KI: -4,1 %, 5,8 %). Kliniska botningsfrekvenser i CE-populationen var 96,9 % och 96,1 % för eravacyklin (n=225) respektive meropenem (n=231) (95 % KI: -2,9 %, 4,5 %). Eravacyklin uppfyllde de primära effektmåtten enligt FDA:s och EMA:s riktlinjer. De sekundära analyserna överensstämde med och stödde det primära resultatet enligt Tetraphase. Det fanns inga behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar (SAE) i studien. Frekvensen av behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) var likartade i båda behandlingsgrupperna med de vanligast rapporterade läkemedelsrelaterade biverkningarna (AE) för eravacyklin var reaktioner på infusionsstället, illamående och kräkningar, som var och en inträffade med en frekvens på mindre än 5 %. De vanligaste gramnegativa patogenerna i studien inkluderade Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas och Bacteroides . Fullständiga data från IGNITE4 kommer att bli tillgängliga när företaget förbereder sig för att lämna in sin nya läkemedelsansökan (NDA) under första kvartalet 2018 för Eravacycline-behandling av komplicerade intraabdominala infektioner.

Komplicerade urinvägsinfektioner (IGNITE 2)

IGNITE 2-studien jämförde 7 dagars IV eravacyklin med IV levofloxacin med möjligheten att konvertera patienter i båda grupperna till oral behandling efter 3 dagar för cUTI. Totalt sett var eraacylin sämre än levofloxacin i svarsfrekvens (60,4 vs 66,9 %); Det noterades dock att patienter som fullföljde behandlingen med IV-formuleringen hade högre svarsfrekvens, vilket tyder på formuleringsproblem med det orala alternativet. På grund av prestandan för IV-formuleringen planeras ytterligare en fas 3-studie för att stödja en kompletterande NDA för cUTI-indikationen.

Komplicerade urinvägsinfektioner (IGNITE 3)

IGNITE3 pågår för närvarande med start i januari 2017 med förväntat slutförande december 2018. Denna studie utvärderar IV eravacyklin (1,5 mg/kg var 24:e timme) jämfört med ertapenem (1g var 24:e timme) för behandling av cUTI. IGNITE3 registrerar för närvarande cirka 1 000 patienter som kommer att randomiseras 1:1 för att få intravenöst eravacyklin eller ertapenem under minst 5 dagar, och kommer sedan att vara berättigade till övergång till oralt levofloxacin . De primära effektmåtten är Andel deltagare i den mikrobiologiska Intent-to-treat-populationen (mikro-ITT) som visar klinisk bot och mikrobiologisk framgång vid slutet av intravenöst (EOI) besök [Tidsram: EOI-besök (inom 1 dag efter slutförandet av intravenös studieläkemedelsbehandling) ] & Andel deltagare i mikro-ITT-populationen som demonstrerar klinisk bot och mikrobiologisk framgång vid besöket Test-Of-Cure (TOC) [ Tidsram: TOC-besök (14–17 dagar efter randomisering) ]. Med sekundära endpoints(outcomes)-testning Andel deltagare i den mikrobiologiska modifierade intention-to-treat-populationen (micro-MITT) och den mikrobiologiskt utvärderbara (ME) populationen som visar mikrobiologisk framgång vid TOC-besöket [ Tidsram: TOC-besök (14–17) dagar efter randomisering) ]

Kommersiell information

Eravacycline är under utveckling av Tetraphase Pharmaceuticals Inc. Det marknadsförs under varumärket Xerava i USA.

  1. ^ a b     Solomkin, Joseph; Evans, David; Slepavicius, Algirdas; Lee, Patrick; Marsh, Andrew; Tsai, Larry; Sutcliffe, Joyce A.; Horn, Patrick (2016-11-16). "Bedöma effektiviteten och säkerheten av Eravacycline vs Ertapenem vid komplicerade intraabdominala infektioner vid undersökning av gramnegativa infektioner som behandlas med Eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial". JAMA kirurgi . 152 (3): 224–232. doi : 10.1001/jamasurg.2016.4237 . ISSN 2168-6262 . PMID 27851857 . S2CID 42977246 .
  2. ^ a b "Tetraphase tillkännager top-line resultat från IGNITE2 fas 3 kliniska försök av Eravacycline i cUTI (NASDAQ:TTPH)" . ir.tphase.com . Arkiverad från originalet 2016-11-21 . Hämtad 2016-11-20 .
  3. ^ "FDA beviljar QIDP-beteckning till Eravacycline, Tetraphases ledande antibiotikaproduktkandidat | Business Wire" . businesswire.com . 2013-07-15 . Hämtad 2016-11-20 .
  4. ^ a b     Zhanel, George G.; Cheung, Doris; Adam, Heather; Zelenitsky, Sheryl; Golden, Alyssa; Schweizer, Frank; Gorityala, Bala; Lagacé-Wiens, Philippe RS; Walkty, Andrew (2016-04-01). "Recension av Eravacycline, ett nytt antibakteriellt medel för fluorcyklin". Droger . 76 (5): 567–588. doi : 10.1007/s40265-016-0545-8 . ISSN 1179-1950 . PMID 26863149 . S2CID 36285428 .
  5. ^     Sutcliffe, JA; O'Brien, W.; Fyfe, C.; Grossman, TH (2013-11-01). "Antibakteriell aktivitet av eravacyklin (TP-434), en ny fluorcyklin, mot sjukhus- och samhällspatogener" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 57 (11): 5548–5558. doi : 10.1128/AAC.01288-13 . ISSN 1098-6596 . PMC 3811277 . PMID 23979750 .
  6. ^     Solomkin, Joseph S.; Ramesh, Mayakonda Krishnamurthy; Cesnauskas, Gintaras; Novikovs, Nikolajs; Stefanova, Penka; Sutcliffe, Joyce A.; Walpole, Susannah M.; Horn, Patrick T. (2014-01-01). "Fas 2, randomiserad, dubbelblind studie av effektiviteten och säkerheten av två dosregimer av eravacyklin kontra ertapenem för komplicerade intraabdominala infektioner som förvärvats av vuxna i samhället. " Antimikrobiella medel och kemoterapi . 58 (4): 1847–1854. doi : 10.1128/AAC.01614-13 . ISSN 1098-6596 . PMC 4023720 . PMID 24342651 .
  7. ^     Abdallah, Marie; Olafisoye, Olawole; Cortes, Christopher; Urban, Carl; Landman, David; Quale, John (2015-03-01). "Aktivitet av eravacyklin mot Enterobacteriaceae och Acinetobacter baumannii, inklusive multiresistenta isolat, från New York City" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 59 (3): 1802–1805. doi : 10.1128/AAC.04809-14 . ISSN 1098-6596 . PMC 4325809 . PMID 25534744 .
  8. ^     Fyfe, Corey; LeBlanc, Gabrielle; Nära, Brianna; Nordmann, Patrice; Dumas, Jacques; Grossman, Trudy H. (2016-08-22). "Eravacyklin är aktivt mot bakterieisolat som uttrycker polymyxinresistensgenen mcr-1" ( PDF) . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 60 (11): 6989–6990. doi : 10.1128/AAC.01646-16 . ISSN 0066-4804 . PMC 5075126 . PMID 27550359 .
  9. ^ "Fas 3 IGNITE4-studie för att undersöka säkerhet, effektivitet av IV eravacycline i cIAIs" . Healio . 2016-10-19 . Hämtad 2023-01-16 .
  10. ^ a b "Tetraphase Pharmaceuticals ger uppdatering om Eravacycline-reglering och utvecklingsstatus (NASDAQ:TTPH)" . ir.tphase.com . Arkiverad från originalet 2016-11-21 . Hämtad 2016-11-20 .
  11. ^ a b c "Tetraphase tillkännager positiva resultat från fas 3 IGNITE4 kliniska försök i komplicerade intra-abdominala infektioner (NASDAQ:TTPH)" . ir.tphase.com . Arkiverad från originalet 2017-08-01 . Hämtad 2017-07-27 .
  12. ^ a b "Effektivitets- och säkerhetsstudie av Eravacycline jämfört med Meropenem vid komplicerade intraabdominala infektioner - Fulltextvy - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . Hämtad 2017-07-27 .
  13. ^ "IGNITE2: Eravacyklin sämre än levofloxacin, men IV-formuleringen visar lovande" . Healio . 2016-07-08 . Hämtad 2023-01-16 .
  14. ^ a b "Effektivitets- och säkerhetsstudie av Eravacycline jämfört med Ertapenem hos deltagare med komplicerade urinvägsinfektioner - Fulltextvy - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . Hämtad 2017-07-27 .
  15. ^ a b "Tetraphase Pharmaceuticals doserar den första patienten i IGNITE3 fas 3 kliniskt försök av en gång om dagen IV Eravacycline i cUTI (NASDAQ:TTPH)" . ir.tphase.com . Arkiverad från originalet 2017-08-07 . Hämtad 2017-07-27 .

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Eravacycline&oldid=1134003225 "