Dock180 är en del av en stor klass av proteiner (GEF) som bidrar till cellulära signalhändelser genom att aktivera små G-proteiner. I sitt vilotillstånd är G-proteiner bundna till guanosindifosfat (GDP) och deras aktivering kräver dissociering av GDP och bindning av guanosintrifosfat (GTP). GEF aktiverar G-proteiner genom att främja detta nukleotidutbyte.
Dock180 och relaterade proteiner skiljer sig från andra GEF genom att de inte har den kanoniska strukturen hos tandem DH - PH -domäner som är kända för att framkalla nukleotidutbyte. Istället har de en DHR2-domän som förmedlar Rac-aktivering genom att stabilisera den i dess nukleotidfria tillstånd. Dock180-relaterade proteiner har också en DHR1-domän som har visats, in vitro , binda fosfolipider och som kan vara involverad i deras interaktion med cellulära membran . Andra strukturella egenskaper hos Dock180 inkluderar en N-terminal SH3-domän involverad i bindning till ELMO-proteiner (se nedan) och en C-terminal prolinrik region som i Myoblast City (Drosophila melanogaster ortologen från Dock180), visade sig binda DCrk ( Drosophila- ortologen från Crk ).
Reglering av Dock180-aktivitet
Under fysiologiska förhållanden är Dock180 enbart ineffektivt för att främja nukleotidutbyte på Rac. Effektiv GEF-aktivitet kräver en interaktion mellan Dock180 och dess bindande partner ELMO . ELMO1 är den mest omfattande beskrivna isoformen av denna lilla familj av icke- katalytiskt aktiva proteiner som fungerar för att rekrytera Dock180 till plasmamembranet och inducerar konformationsförändringar som ökar GEF-effektiviteten. ELMO1 har också rapporterats hämma ubiqitinylering av Dock180 och på så sätt förhindra dess nedbrytning av proteasomer . Receptorförmedlad aktivering av RhoG (ett litet G-protein från Rac-underfamiljen ) är kanske den mest kända induceraren av Dock180 GEF-aktivitet. Aktiv (GTP-bunden) RhoG rekryterar ELMO/Dock180-komplexet till plasmamembranet och bringar därigenom Dock180 i kontakt med dess substrat , Rac. I tumörceller regleras Dock180 av ett komplex innehållande Crk och p130Cas som i sin tur regleras av kooperativ signalering av β3 -innehållande integrinkomplex och det membranbundna proteinet uPAR .
Takai S, Hasegawa H, Kiyokawa E, et al. (1996). "Kromosomal kartläggning av genen som kodar för DOCK180, ett stort Crk-bindande protein, till 10q26.13-q26.3 genom fluorescens in situ hybridisering". Genomik . 35 (2): 403–4. doi : 10.1006/geno.1996.0378 . PMID 8661160 .
