Antalarmin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | Antalarmin |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C24H34N4 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 378,564 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Antalarmin (CP-156,181) är ett läkemedel som fungerar som en CRH1- antagonist.
Corticotropin-releasing hormon (CRH), även känd som Corticotropin-releasing factor , är ett endogent peptidhormon som frisätts som svar på olika triggers såsom kronisk stress och drogberoende. Sådana triggers resulterar i frisättning av kortikotropin (ACTH), ett annat hormon som är involverat i det fysiologiska svaret på stress. Kronisk frisättning av CRH och ACTH tros vara direkt eller indirekt involverad i många av de skadliga fysiologiska effekterna av kronisk stress, såsom överdriven frisättning av glukokortikoider , magsår , ångest , diabetes mellitus , osteoporos , depression och utveckling av högt blodtryck och till följd av hjärt-kärlproblem.
Antalarmin är ett icke-peptidläkemedel som blockerar CRH1-receptorn och som en konsekvens minskar frisättningen av ACTH som svar på kronisk stress. Detta har visats hos djur för att minska beteendereaktionerna på stressiga situationer, och det föreslås att Antalarmin i sig, eller mer sannolikt nyare CRH1-antagonistläkemedel som fortfarande är under utveckling, kan vara användbart för att minska de negativa hälsokonsekvenserna av kronisk stress hos människor, som samt ha möjliga användningsområden vid behandling av tillstånd som ångest, depression och drogberoende.
Kemisk struktur
Syntesen av CP-154,526, en icke-peptidantagonist av CRH1-receptorn, beskrevs första gången 1997. Antalarmin, eller CP-156,181, är en nära analog som är mycket strukturellt lik och har visat sig vara lättare att syntetisera. Fynden från flera kemiska, farmakokinetiska och farmakologiska studier tyder på att de två föreningarna har mycket lika egenskaper.
.jpg)
Handlingsmekanism
Receptorbindning
Som visas i tabell 1 användes adenylylcyklas- och cAMP- analyser i olika funktionella studier för att bestämma mängden cAMP-inhibering av två CRH1-receptorantagonister: Antalarmin och CP-154,526.
| Vävnad | Typ av analys | Förening | Parameter |
|---|---|---|---|
| Human SH-SY5Y (neuroblastom) | läger | Antalarmin | pKb = 9,19 |
| Humana Y79-celler (retinoblastom) | läger | Antalarmin | IC50 = 0,8 nM |
| Människan SH-SY5Y | läger | CP-154,526 | pKb = 7,76 |
| Råtta Cortex | Cyclase | CP-154,526 | Ki = 3,7 nM |
Flera receptorbindningsstudier har visat att Antalarmin och CP-154,526 har hög affinitet för CRH1-receptorer, med mycket liknande profiler. Tabell 2 visar bindningsaffiniteterna för varje förening i olika cellinjer.
| Vävnad | Förening | Ki (nM) | IC50 (nM) |
|---|---|---|---|
| Råtta Hypofysen | Antalarmin | 1.9 | 0,04 |
| Råtta Frontal Cortex | Antalarmin | 1.4 | |
| Mänsklig klon | Antalarmin | 6 | 5 |
| Råtta Hypofysen | CP-154,526 | 1.4 | |
| Råtta Cortex | CP-154,526 | 5.7 | |
| Mänsklig klon | CP-154,526 | 10 |
Farmakokinetik (ADME)
Farmakokinetiken för CP-154,526 , en nära analog till Antalarmin, har undersökts hos Sprauge-Dawley-hanråttor via intravenösa (iv) och orala (po) vägar. Efter en 5 mg/kg dos (iv) av CP-154 526 följde läkemedelskoncentrationerna en bifasisk minskning över tiden. CP-154 526 visade också en stor distributionsvolym (Vd) vid 6,7 L/kg, vilket tyder på omfattande bindning av läkemedlet till vävnad hos Sprauge-Dawley-råttor. En plasmaclearance på 82 ml/min/kg observerades med en beräknad eliminationshalveringstid på 1,5 timmar. bestämdes en genomsnittlig maximal plasmakoncentration ( Cmax ) på 367 ng/ml inom 0,5-1 timme efter administrering. Den orala biotillgängligheten beräknades till 37 %, vilket resulterade i en uppskattad leverclearance på 63 %.
Hos Wistar-hanråttor som fick en 5 mg/kg dos (po) av CP-154 526, bestämdes en oral biotillgänglighet på 27 % och en hög distributionsvolym på 105 L/kg, med ett uppskattat totalt clearance (CLt) på 36 ml / min/kg. CP-154 526 observerades också passera blod-hjärnbarriären med god penetrering vid ett 2,5 hjärna:plasma-förhållande 8 timmar efter oral administrering. En omfattande farmakokinetisk studie av Antalarmin utförd i makaker rapporterade en oral biotillgänglighet på 19 %, ett totalt clearance på 4,5 l/timme/kg och en eliminationshalveringstid på 7,8 timmar efter en administrering av 20 mg/kg (po). Samma dos resulterade också i genomsnittliga Antalarmin-plasmanivåer på 76 ng/ml och CSF-nivåer på 9,8 ng/ml 3 timmar efter administrering.
In vitro och in vivo forskning
Resultaten hittills har haft begränsad framgång, med olika CRF-antagonister som testades, vilka visade vissa antidepressiva effekter, men som inte lyckats ge en effekt jämförbar med konventionella antidepressiva läkemedel. Mer positiva resultat sågs dock när Antalarmin kombinerades med ett SSRI-antidepressivt läkemedel, vilket tyder på en potential för synergistisk effekt. Uppmuntrande resultat har också observerats med att använda Antalarmin som en potentiell behandling för ångest och stressinducerad hypertoni.
Inledande studier som undersökte CP-154 526 visade att föreningen binder med hög affinitet till kortikala och hypofys CRH-receptorer över flera arter. Dessutom motverkar systemisk administrering av CP-154,526 helt effekterna av exogen CRH på ACTH-nivåer, cellbränning i locus coeruleus och rädslapotentiering i djurmodeller. Denna potenta och selektiva förening uppvisade emellertid låg oral biotillgänglighet, och in vitro-studier med humana levermikrosomer förutspådde högt leverclearance, vilket ansåg föreningen olämplig för klinisk utveckling. Ändå fortsätter många utredare att studera CP-154 526 och dess nära analoger (t.ex. Antalarmin), och använder dem som verktyg för att undersöka fysiologin för CRH- och CRH-receptorer, samt för att fastställa det potentiella terapeutiska värdet av CRH1-antagonister i flera CNS och perifera störningar.
Stress och ångest
In vitro-studier som undersökte effekterna av CRH1-antagonister på hypotalmisk-hypofys-binjureaxeln (HPA) visade att Antalarmin hämmade ACTH-frisättning i främre hypofysceller från råtta, samt hämmade kortisolsyntes och frisättning i humana binjureceller. In vivo-studier visade att förbehandling av råttor med Antalarmin hämmade ökningar av plasma ACTH efter CRH-injektion (iv), utan effekt på baslinjenivåerna. En annan studie visade dock att 8 veckors Antalarmin administrerat två gånger dagligen ( ip ) på råttor signifikant sänkte de basala ACTH- och kortikosteronnivåerna, vilket resulterade i minskad binjurebarkrespons på ACTH. När Antalarmin administrerades till primater hämmade det också ökningar av plasma ACTH, samt förhindrade ångestsvaret som skapades av en social stressfaktor (t.ex. presentation av en annan hane i en obekant miljö).
När det gäller neurokemiska effekter har Antalarmin visat sig hämma ökningar av extracellulärt kortikalt noradrenalin inducerat av råttsvansnypa, vilket tyder på att CHR1-receptorer kan vara inblandade i stressframkallad noradrenalinfrisättning i cortex. Antalarmin visade sig också ha elektrofysiologiska effekter genom att delvis reversera hämningen av neuronal avfyring i den dorsala raphe-kärnan som uppstår efter intracerebroventrikulär (icv) administrering av CRH .
Studier som använder CRH-receptorantagonister som Antalarmin i ångestmodeller har visat att dessa medel ger effekter som liknar kliniskt effektiva anxiolytika. I modeller med betingad rädsla minskade Antalarmin det betingade frysbeteendet, vilket tyder på att det blockerade utvecklingen och uttrycket av betingad rädsla och implicerade CRH1-receptorer i båda processerna . Oral administrering av Antalarmin (3–30 mg/kg) minskade också signifikant orörligheten i en råttmodell av beteendeförtvivlan, med effekter liknande SSRI fluoxetin .
Neurodegeneration
CRH har också visat sig främja neurodegeneration , vilket tyder på att CRH1-antagonister kan ha neuroprotektiva effekter. PC12 -celler härrör från råttans binjuremärg och används i stor utsträckning för att studera neural differentiering. PC12-celler behandlade med CRH (1-10 nM) visade ökat antal apoptotiska celler och uppreglering av Fas-liganden via p38- aktivering, vilket visar de pro-apoptotiska effekterna av CRH. Administrering av Antalarmin (10 nM) blockerade fullständigt det CRH-inducerade apoptossvaret och hämmade Fas-ligandexpression .
Inflammation
Antalarmin har också använts flitigt för att studera CRHs roll vid inflammation. Intraperitoneal (ip) administrering av Antalarmin hos råttor hämmade signifikant inflammationen orsakad av subkutan administrering av karragenan (en känd inflammatorisk livsmedelstillsats) mätt med leukocytkoncentrationer . I en mastcellaktiveringsmodell på råtthud hämmade förbehandling med Antalarmin (10 mg/kg, iv) den CRH-stimulerade induktionen av mastcellsdegranulering, vilket tyder på pro -inflammatoriska egenskaper hos CRH. Antalarmin blockerade också den vaskulära permeabiliteten och mastcellsdegranuleringssvaret inducerat av intradermalt urokortin (10 nM) . Sammantaget indikerar dessa resultat att CRH under stress leder till aktivering av hudmastceller genom CRH1-receptorn vilket utlöser vasodilatation och ökad vaskulär permeabilitet.
Kronisk Antalarmin-behandling visade också antiinflammatoriska effekter och har föreslagits kunna användas vid behandling av inflammatoriska tillstånd som artrit , såväl som stressinducerade magsår och irritabel tarm .
Missbruk
Blandade resultat har setts i forskning om användningen av Antalarmin och andra CRF-1-antagonister vid behandling av drogberoendesjukdomar. Tester av Antalarmin på kokainmissbruk hos kokainberoende apor gav endast små minskningar av användningen som inte var statistiskt signifikanta, men i tester på kokainberoende råttor förhindrade Antalarmin dosökning vid långvarig användning, vilket tyder på att det kan stabilisera kokainanvändningen och förhindra den ökar med tiden, men utan att konsekvent minska den.
Antalarmin visade också positiva effekter för att minska abstinenssyndrom från kronisk opioidanvändning och signifikant reducerad självadministration av etanol hos etanolberoende gnagare.
Sammantaget behövs ytterligare forskning för att fastställa den terapeutiska effekten av Antalarmin och andra CRH icke-peptidantagonister vid ångest, depression, inflammation, neurodegenerativ sjukdom och beroende.