Kortikotropinfrisättande hormonantagonist

En kortikotropinfrisättande hormonantagonist (CRH-antagonist) är en specifik typ av receptorantagonist som blockerar receptorställena för kortikotropinfrisättande hormon, även känd som kortikotropinfrisättande faktor (CRF), som synkroniserar beteendet, endokrina, autonoma och immunförsvar. reaktioner på stress genom att kontrollera hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln). CRH-antagonister blockerar därigenom de efterföljande utsöndringarna av ACTH och kortisol på grund av bland annat stress.

CRH-receptorsubtyper

Det finns fyra undertyper av CRH-receptorn kända för närvarande, definierade som CRF-1, CRF-2a, CRF-2b och CRF-2g. Tre av dessa receptorer uttrycks endast i hjärnan: CRF-1 i cortex och cerebrum, CRF-2a i laterala septum och hypotalamus, och CRF-2g i amygdala. CRF-2b uttrycks i plexus choroid och cerebrala arterioler i hjärnan, men uttrycks huvudsakligen perifert på hjärtat och skelettmuskelvävnaden. Omfattande forskning har visat att överaktivitet i hjärnans CRF-CRF1 signalsystem bidrar till uppkomsten av ångestsyndrom och depression. Det har antagits att patienter med kliniska tillstånd som är kausalt relaterade till HPA-hyperaktivitet, inklusive allvarlig depression och posttraumatiska stressyndrom, kan dra nytta av behandling med CRH-receptorantagonister. CRH-antagonister tros fungera genom att blockera de efterföljande utsöndringarna av ACTH och kortisol som uppstår efter aktivering av CRH och sänka den stressinducerade ökningen av CRH i CSF . Det finns ett ökat kliniskt intresse för CRH-receptorantagonister som kan passera blod-hjärnbarriären för behandling av depression och ångest, tillsammans med andra tillstånd relaterade till HPA-hyperaktivitet, inklusive behandling av irritabel tarm, som förvärras av stress.

Forskning om CRH-receptorantagonister

Peptidbaserade syntetiska CRH-receptorantagonister har undersökts, men eftersom de inte kan passera genom blod-hjärnbarriären verkar kliniska forskningsapplikationer osannolika vid denna tidpunkt, medan icke-peptidiska selektiva CRH-R1-receptorantagonister har både undersökts och syntetiserats med måttliga framgångsnivåer. Majoriteten av dessa antagonister består av en allmän farmakofor som är konsekvent i de flesta forskningsexperiment, med mindre förändringar. Den huvudsakliga forskningen om kliniska CRF-antagonister har fokuserat på antagonister som är selektiva för CRF-1-subtypen, som uttrycks i cortex och cerebrum, på grund av dess ökade roll i HPA-hyperaktivitet. Flera antagonister för denna receptor har utvecklats och används i stor utsträckning inom forskning, där de mest kända medlen är den selektiva CRF-1-antagonisten antalarmin och ett nyare läkemedel pexacerfont . En nyligen genomförd studie på människor fann en besvikelse att pexacerfont inte gjorde bättre än placebo för att lindra symptomen på allmän ångest, även om ytterligare forskning fortfarande behövs. Hos apor har antalarmin varit framgångsrikt i att sänka den stressinducerade CRF-ökningen i CSF , undertrycka ångestrelaterade beteenden och ökat utforskande beteende i en stressig situation, men mänskliga försök är nödvändiga för att förstå den kliniska effekten av antalarmin. Andra ligander för CRF-1-receptorantagonisten som används i forskning inkluderar LWH-234, CP-154,526 , NBI-27914 och R-121,919. En liten klinisk prövning på människa visade att 30 dagars behandling med CRF1-antagonist R-121 919 var effektiv för att sänka depression och ångestpoäng hos både manliga och kvinnliga patienter som hade drabbats av en allvarlig depressiv episod, utan negativa biverkningar. Antagonister som verkar vid CRF-2 har också utvecklats, såsom peptiden Astressin-B , men hittills finns inga mycket selektiva medel för CRF-2-subtyper tillgängliga. Det finns ett ökat intresse för forskning om kombinationsbehandling av CRF-1- och CRF-2-antagonister, tillsammans med samtidig SSRI- behandling, för behandling av ångestsyndrom.

Andra kliniska tillämpningar för CRH-receptorantagonister

CRH-receptorantagonister har också andra möjliga kliniska tillämpningar förutom det traditionella konceptet att behandla depression och ångest. CRH-receptorantagonister skulle potentiellt kunna användas som samtidiga behandlingar med retinol och flavonoider för att lindra symptomen på kroniska inflammatoriska hudsjukdomar som psoriasis och atopisk dermatit, som ofta förvärras ytterligare av HPA-aktivering på grund av stress. Det finns också hopp om att CRH-receptorantagonister kan vara användbara vid behandling av en rad kliniska störningar associerade med onormala stressreaktioner, såsom psykosocial tillväxthämning, euthyroid sick syndrome, stressinducerad astma och psykogen impotens. Ytterligare forskning om CRH-1- och CRH-2-receptorantagonister, såväl som mekanismerna bakom dem, måste slutföras innan ytterligare kliniska ambitioner kan övervägas ordentligt.