Övergående myeloproliferativ sjukdom
| Övergående myeloproliferativ sjukdom | |
|---|---|
| Andra namn | Övergående onormal myelopoiesis (TAM), övergående leukemi, myeloid leukemi av Downs syndrom |
Övergående myeloproliferativ sjukdom ( TMD ) förekommer hos en betydande andel av individer födda med den medfödda genetiska sjukdomen Downs syndrom . Det kan förekomma hos individer som inte har diagnosen syndromet men som har några hematologiska celler som innehåller genetiska avvikelser som liknar dem som finns vid Downs syndrom. TMD utvecklas vanligtvis in utero , diagnostiseras prenatalt eller inom ~3 månader efter födseln och försvinner därefter snabbt och spontant. Men under prenatal-till-postnatal perioden kan sjukdomen orsaka irreparabel skada på olika organ och i ~20% av individerna dödsfall. Dessutom utvecklar ~10% av individer som diagnostiserats med TMD akut megakaryoblastisk leukemi någon gång under de 5 åren efter dess upplösning. TMD är ett livshotande, precanceröst tillstånd hos såväl foster som spädbarn under deras första levnadsmånader.
Övergående myeloproliferativ sjukdom involverar överdriven proliferation av icke-maligna megakaryoblaster . Megakaryoblaster är hematologiska prekursorceller som mognar till megakaryocyter . Megakaryocyter släpper ut blodplättar i blodomloppet . Blodplättar är avgörande för normal blodpropp . Som en följd av denna mutation, kan megkaryoblaster inte mogna ordentligt, ackumuleras i flera organ, kan skada dessa organ och kan bli cancerösa . Sjukdomarna orsakar också en minskning av mognad av erytroblaster till cirkulerande röda blodkroppar och, följaktligen, mild anemi .
De flesta individer med TMD har kliniska bevis på skador på olika organ, särskilt levern, på grund av megakaryoblastinfiltration, ansamling av vätska i olika vävnadskompartment, blödningstendens på grund av låga nivåer av cirkulerande blodplättar (dvs. trombocytopeni ), anemi på grund av minskad produktion av röda blodkroppar och/eller andra tecken eller symtom på sjukdomen. Vissa individer med övergående myeloproliferativ sjukdom har dock en antagligen liten klon av snabbt prolifererande megakaryoblaster med inaktiverande GATA1 -mutationer men inga andra tecken eller symtom på sjukdomen. Denna form av TMD kallas tyst övergående onormal myelopoiesis (dvs. tyst TAM). Tyst TAM är av klinisk betydelse eftersom det, liksom symtomatisk TMD, kan utvecklas till en akut megakaryoblastisk leukemi. Denna progression inträffar i ~10% av TMD-fallen någon gång under 4-5 efter födseln och beror på förvärvet av de snabbt prolifererande megakaryoblastklonerna av onkogena mutationer i andra gener.
Kemoterapeutiska regimer används för att behandla individer med TMD men endast de som har livshotande komplikationer av sjukdomen. Det är inte känt om dessa regimer har en inverkan på utvecklingen av akut megakaryoblastisk leukemi. För närvarande rekommenderas det att individer med TMD följs medicinskt för tecken, symtom eller laboratoriebevis på dess progression till denna maligna sjukdom med uppfattningen att dess tidiga behandling kan vara till klinisk nytta.
tecken och symtom
Före födseln
Övergående myeloproliferativ sjukdom utvecklas och kan vara oroande hos foster. Funktioner i en genomgång av 39 rapporterade fosterfall inkluderar: minskad trombocytproduktion ofta åtföljd av signifikant minskade nivåer av cirkulerande blodplättar; minskad produktion av röda blodkroppar ibland åtföljd av mild anemi; ökade nivåer av cirkulerande megakaryoblaster och vita blodkroppar ; kraftigt förstorad lever- och leverdysfunktion på grund av en överdriven ackumulering av trombocytprekursorceller; förstorad mjälte antas främst bero på portalhypertoni som åtföljer leversjukdom med extramedullär hematopoies som möjligen bidrar till förstoringen; ackumulering av överflödig vätska i kroppsdelar såsom perikardial , pleura , bukutrymmen ; hydrops fetalis , dvs ansamling av överflödig vätska i två eller flera kroppsdelar; kardiomegali och andra hjärtavvikelser som resulterar från förmaksseptumdefekter , små ventrikulära septumdefekter och/eller, möjligen, ackumulering av megakaryocyter och sekundär hjärtfibros. Hydrops fetalis , när den åtföljs av leverdysfunktion, är en särskilt dålig prognostisk kombination vid TMD.
Efter födseln
Symtomatisk sjukdom
Kliniska egenskaper i en genomgång av 3 studier som rapporterade om totalt 329 fall av symtomatisk TMD inkluderar: för tidig födsel (33-47%); förstorad lever (55-62%); tecken på leverdysfunktion (13-63%); förstorad mjälte (36-44%); hjärtsjukdom (47-71%); gastrointestinala abnormiteter (1-25%); och vätskeansamlingar i lunga, hjärta och/eller buken (16-21%). I andra studier; 5% av fallen var associerade med ett vesikulopapulärt utbrott ; 3-6 % av fallen var förknippade med njursvikt eller insufficiens som antogs främst bero på komplikationer av hjärt- och/eller leverdysfunktion; sällsynta fall av lungdysfunktion främst på grund av dess kompression av en kraftigt förstorad lever och/eller vätskeansamlingar i pleurautrymmet; och sällsynta fall av asymtomatisk megakaryoblastisk infiltration och sekundär fibros i bukspottkörteln. Andra rapporter finner minskade nivåer av cirkulerande blodplättar i 50 % av fallen, onormal blodpropp i 10-25 % av fallen, anemi i 5-10 % och ökade nivåer av cirkulerande vita blodkroppar i 50 % av fallen. Förekomsten av alla dessa egenskaper förutom låga nivåer av blodplättar är avsevärt högre vid TMD än hos individer med Downs syndrom som saknar inaktiverande GATA1 -mutationer. Det finns också ovanliga fall av dödfödslar och spädbarnsdöd inom 24 timmar efter förlossningen.
Tyst sjukdom
Silent TAM saknar nästan alla kliniska egenskaper hos TMD, dvs nyfödda med denna sjukdom uppvisar inga tecken eller symtom som skiljer sig från de som finns hos individer med Downs syndrom som saknar inaktiverande GATA1- mutationer . Silent TAM har trots allt som behandling att gå till AMKL med en incidens som liknar den som förekommer vid TMD.
Genetik
Downs syndrom
Downs syndrom orsakas av närvaron av en extra kromosom 21 (dvs trisomi 21 ) på grund av ett misslyckande i normal kromosomparning eller för tidig avparning under celldelningen av meios i ägg- eller spermieceller. I dessa fall bär praktiskt taget alla celler i individer med Downs syndrom en extra kromosom 21. Det finns dock andra genetiska förändringar som antingen kan orsaka Downs syndrom eller orsaka att en individ utan Downs syndrom bär på sjukdomskänslighet av syndromet. Dessa genetiska förändringar inkluderar: a) genetisk mosaicism där vissa kroppsceller bär ett normalt kromosomkomplement medan andra bär en extra kromosom 21; a) en del av kromosom 21 är belägen på en annan kromosom på grund av en Robertsonisk translokation ; b) partiell trisomi 21 där endast en del av kromosom 21 dupliceras; c) en isokromosom i vilken kromosom 21 innehåller två långa men inga korta armar; och d) nyckelgener på kromosom 21 dupliceras på denna eller andra kromosomer. Dessa genetiska förändringar inträffar i sällsynta fall av individer som inte har Downs syndrom men som ändå utvecklar övergående myeloproliferativ sjukdom på grund av närvaron av extra kopior av nyckelgener som normalt finns på kromosom 21-gener orsakade av mosaik, Robertsonisk translokation, partiell trisomi 21, isokromosom bildning eller duplicering.
Downs syndrom i sig (dvs. i frånvaro av GATA1- genmutationer) är en orsak till många hematologiska avvikelser som liknar de som ses vid TMD. Dessa Downs syndromrelaterade avvikelser inkluderar ökat antal stamcellsprekursorer till trombocyter och röda blodkroppar, försämrad mognad av dessa prekursorer till blodplättar och röda blodkroppar, trombocytopeni, onormal blödning, anemi, leukocytos och allvarliga leverskador. Eftersom TMD är begränsat till individer med Downs syndrom eller på annat sätt har ett överskott av nyckelkromosom 21-gener, föreslås det att vissa kromosom 21-gener som finns i tre exemplar och orsakar dessa hematologiska störningar i Downs syndrom är väsentliga för utvecklingen av GATA1-inaktiverande mutationer och därigenom TMD. Dessa gener inkluderar ERG , en potentiellt cancerframkallande onkogen som kodar för en transkriptionsfaktor; DYRK1A , som kodar för en proteinkinastyp av enzym involverat i att främja cellulär proliferation; och RUNX1 , som kodar för en transkriptionsfaktor som reglerar mognaden av hematologiska stamceller och, när den är muterad, är involverad i utvecklingen av olika myeloida neoplasmer.
Övergående myeloproliferativ sjukdom
Den humana GATA1 -genen är lokaliserad på den korta (dvs. "p") armen av X-kromosomen i position 11.23. Det är 7,74 kilobaser långt, består av 6 exoner och kodar för ett fullängdsprotein, GATA1, på 414 aminosyror ( atommassa =50 kilodalton) och ett kortare protein, GATA1-S (även kallat GATA1s). GATA1-S saknar de första 83 aminosyrorna i GATA1 och består av 331 aminosyror (atommassa = 40 kilodalton). GATA1 och GATA1-S är transkriptionsfaktorer , dvs nukleära proteiner som reglerar uttrycket av gener. Generna som riktas mot dessa två transkriptionsfaktorer hjälper till att kontrollera mognaden av megakaryoblaster och promegakaryocyter till trombocytbildande megakaryocyter och mognaden av erytroblaster till röda blodkroppar. GATA1-S är mindre aktiv än GATA1 för att kontrollera de flesta av dessa gener inklusive de som stimulerar megakaryoblastmognad men verkar mer effektiv än GATA1 för att stimulera megakaryoblastproliferation. Utanför Downs syndrom (eller en tredubbling av generna för nyckelkromosom 21) GATA1- inaktiverande mutationer eller bidrar till olika icke-maligna X-kopplade blödningar och anemiska störningar som beror på misslyckande i mognad av prekursorceller till blodplättar och rött blod celler.
GATA1 - mutationerna i Downs syndrom orsakar TMD. De förekommer i exon 2 eller 3 av genen och är trunkerande mutationer som resulterar i genens exklusiva bildning av GATA1-S, dvs genen gör ingen GATA1. Cirka 20 % av individer med Downs syndrom bär en trunkerande mutation även om vissa kan bära upp till 5 olika trunkerande mutationer och därför har 5 olika GATA1 mutantkloner. Dessa mutationer uppträder i livmodern och kan upptäckas hos foster i 21 veckors graviditetsålder . I frånvaro av GATA1 ökar GATA1-S-transkriptionsfaktorn proliferationen men inte mognaden av megakaryoblaster och är otillräcklig för att stödja normal mognad av röda blodkroppsprekursorer. Följaktligen uppvisar foster och, under sina första levnadsmånader, spädbarn med dessa mutationer omfattande ansamlingar av omogna megakaryoblaster i fostrets blodbildande organ (särskilt lever och benmärg) och minskningar i antalet cirkulerande trombocyter; de kan också uppvisa blygsamma minskningar av cirkulerande röda blodkroppar; och de kan uppvisa allvarliga skador i olika organ. Hos ~80% av individerna försvinner hematologiska förändringar helt inom ~3 månader, även om organskador, särskilt de på levern, kan ta månader eller till och med år att helt försvinna. Under denna upplösningsperiod GATA1- mutationer oupptäckbara. De ursprungliga mutationerna detekteras dock återigen i de akuta megakaryoblastiska leukemicellerna, vilket indikerar att GATA1 -mutationerna som orsakar TMD minskar till odetekterbara nivåer när TMD löser sig men, åtminstone i fall som går vidare till AMKL, kvarstår i en liten klon av megakaryoblaster som utvecklas till maligna celler av AMKL. I de flesta fall sker denna utveckling under 1–5 år men i ~20 % av fallen är den in utero eller postnatala sjukdomen allvarlig, förlängd och/eller dödlig eller utvecklas till AMKL utan att uppvisa en upplösningsfas. [ citat behövs ]
GATA1 - genen reglerar även mognaden av eosinofiler och dendritiska celler . Dess inverkan på den tidigare celltypen kan ligga bakom ökningen av cirkulerande blodeosinofiler vid TMD.
Akut megakaryoblastisk leukemi
TMD kan inom veckor till ~5 år följas av en subtyp av myeloid leukemi , akut megakaryoblastisk leukemi. AMKL är extremt sällsynt hos vuxna. Barnsjukdomen klassificeras i två stora undergrupper baserat på dess förekomst hos individer med eller utan Downs syndrom . Sjukdomen i Downs syndrom förekommer hos ~10% av individer som tidigare haft TMD. Under intervallet mellan TMD och början av AMKL ackumulerar individer flera somatiska mutationer i celler som bär en inaktiverande GATA1-mutation plus trisomi 21 (eller närvaron av extra kromosom 21-gener involverade i utvecklingen av TMD). Dessa mutationer tros vara resultatet av den okontrollerade spridningen av blastceller orsakad av GATAT1 -mutationen i närvaro av trisomi 21 (eller närvaron av extra kromosom 21-gener involverade i utvecklingen av TMD) och vara ansvariga för progressionen av den övergående sjukdomen till AMKL. Mutationerna förekommer i en eller flera gener inklusive: TP53 , FLT3 är STAG2 , RAD21 , SBL1MCA3 , PSU1MC1 , J2MC1MCA3 , PSU125B2 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 ( vilket genen för mikroRNA MiR125B2 CTCF , och SH2B3 .
Patofysiologi
Utvecklingen och progressionen av TMD är ett resultat av samarbeten mellan olika gener: 1) under fosterutveckling, en omogen megakaryoblast som har extra kopior av nyckelgener lokaliserade på kromosom 21 (t.ex. ERG, DYKR1A och/eller RUNX1 ) får en inaktiverande mutation i GATA1 som gör att den bara gör GATA1-S; 2) denna cell växer till en genetiskt identisk grupp, dvs en klon, av icke-maligna megakaryoblaster som prolifererar överdrivet, inte mognar normalt och överbefolkar fosterblodbildande organismer, särskilt levern och benmärgen, därigenom upprättande av TMD; 3) de flesta celler i denna klon är fortfarande genetiskt programmerade att dö under den efterföljande fetala och tidiga postnatala perioden och därmed lösa TMD; 4) vissa celler i denna GATA1 -mutantklon undkommer dödsprogrammet även om deras antal är för lågt för detektion med vinbärsmetoder; 5) i ~10 % av TMD-fallen genomgår de överlevande cellerna från mutantklonen GATA1 en evolution till cancer , dvs de förvärvar mutationer i andra gener (se föregående avsnitt) vilket gör att minst en av dem är malign, odödlig och prolifererar snabbt och grundar därigenom en klon av megakaryoblaster som har den ursprungliga GATA1- mutationen, extra kromosom 21-gener och en eller flera av de nyligen förvärvade onkogena genmutationerna; och 6) cellerna i denna maligna klon infiltrerar, ackumuleras i och skadar olika organ och vävnader och etablerar därigenom AMKL. Dessa stadier i utvecklingen och progressionen av TMD kan involvera upp till 5 olika GATA1- genmutationer i olika megakaryoblaster och resulterar därför i utvecklingen av upp till 5 olika GATA1 -mutantkloner, av vilka åtminstone en kan hitta den maligna klonen involverad i AMKL .
Svårighetsgraden av övergående myeloproliferativ sjukdom verkar bero på storleken på GATA1 -mutantklonen. Det är till exempel troligt att avsaknaden av kliniska egenskaper i tyst TAM är en återspegling av den lilla storleken på dess mutanta GATA1 -klon.
Levern hos TMD-individer ackumulerar onormalt höga antal blodplättar och i mindre utsträckning prekursorer av röda blodkroppar. Levern, föreslås det, kan vara den primära platsen för överdriven proliferation av GATA1 mutant klon(er) av trombocytprekursorceller, främst megakaryoblaster och ackumuleringen av dessa prekursorceller tillsammans med röda blodkroppsprekursorceller verkar vara en viktig orsak av leverförstoring och dysfunktion som förekommer vid TMD.
TMD är förknippat med fibros (dvs ersättning av normal vävnad med fibrös vävnad) i levern. Denna fibros kan vara allvarlig och till och med livshotande. Baserat i första hand på studier av mus och isolerade mänskliga celler, tros denna myelofibros vara ett resultat av överdriven ackumulering av mutanta GATA1 -bärande trombocytprekursorceller i dessa organ: prekursorcellerna producerar och frisätter onormalt stora mängder cytokiner ( blodplättshärledd tillväxtfaktor ; transformerande tillväxtfaktor beta 1 ) som stimulerar vävnadsstromaceller att bli fiberutsöndrande fibroblaster .
Diagnos
Foster och nyfödda med Downs syndrom utan GATA1 -inaktiverande mutationer har många hematologiska abnormiteter, av vilka några liknar dem vid TMD inklusive ökat antal cirkulerande blaster , minskat antal cirkulerande blodplättar och röda blodkroppar och ökat antal cirkulerande vita blodkroppar . Liksom TMD uppvisar dessa Downs syndrom (ingen GATA1-mutation) individer hepatomegali, onormala leverfunktionstester och gulsot . Dessa avvikelser är dock vanligtvis vanligare och/eller allvarligare vid TMD. Vidare förekommer förstorad mjälte, vätskeansamlingar i kroppshåligheter och leukemi cutis (dvs. utslag på grund av infiltration av trombocytprekursorceller i huden) i ~30, 9 respektive 5 % av TMD-fallen, men de observeras sällan. hos individer med Downs syndrom (ingen GATA1 -mutation). Blodet från individer med TMD kan innehålla grovt missbildade blastceller, jättelika blodplättar och fragment av megakaryocyter som sällan ses hos individer med Downs syndrom (ingen GATA1 -mutation). Benmärgsundersökning avslöjar ökningar av blastceller i i stort sett alla fall av TMED, ökad fibros i en liten men betydande andel av fallen, defekt mognad av trombocytprekursorer i ~75 % av fallen och defekt mognad av röda blodkroppsprekursorer i 25 % av fallen. fall. Dessa avvikelser är i allmänhet mer extrema än de som ses vid Downs syndrom (ingen GATA1 -mutation). Den övergripande konstellationen av avvikelser som hittas i TMD tyder ofta på dess diagnos.
Hos alla individer som misstänks ha den symtomatiska eller tysta sjukdomen kräver diagnosen TMD att demonstrera närvaron, i blodplättsprekursorcellerna av blod, benmärg eller lever, av GATA1-mutationer som förväntas få genen att göra GATA1 - S men inte GATAA1-transkriptionsfaktorer. Eftersom dessa mutationer är begränsade till en eller flera kloner av trombocytprekursorceller som bara kan representera en liten del av alla trombocytprekursorceller, krävs DNA-sekvenseringsmetoder med hög genomströmning för att upptäcka många fall av sjukdomen, särskilt i tysta TAM-fall som kan ha endast ett litet antal trombocytprekursorer med mutationen. In utero-diagnosen av foster-TMD beror på medicinsk ultraljudsskanning för att upptäcka vätskeansamlingar i kroppshåligheter, hjärtavvikelser (särskilt förmaksseptumdefekter ), organförstoringar (särskilt av lever, mjälte eller hjärta), fosterstorlek och fosterrörelser. Blodprov tas från fostrets navelsträng för att bestämma antalet blodkroppar, mäta blodenzymer för att utvärdera leverfunktionen och förekomsten i cirkulerande trombocytprekursorceller av GATA1 -mutationer som är associerade med TMD.
Behandling
Eftersom 80 till 90 % av nyfödda med övergående myeloproliferativ sjukdom återhämtar sig inom ~3 månader (organförstoring tar längre tid att lösa), är behandlingen i allmänhet begränsad till fall med livshotande komplikationer. Dessa komplikationer inkluderar allvarliga: a) hydrops fetalis ; b) ökningar av cirkulerande vita blodkroppar (t.ex. >10-faldiga förhöjningar) som kan leda till en blodsjukdom som kallas hyperviskositetssyndromet ; c) blödning på grund av disseminerad intravaskulär koagulation eller, mindre vanligt, minskade nivåer av cirkulerande trombocyter; d) leverdysfunktion; eller e) hjärtdysfunktion. Det har inte publicerats några stora kontrollerade studier om behandling men flera små studier rapporterar att lågdos cytarabin , ett kemoterapeutiskt läkemedel , har positiva effekter i dessa fall. Högdos cytarabin har emellertid visat sig vara mycket giftigt hos spädbarn med TMD; det rekommenderas att dessa doser undviks vid TMD. Målet med lågdos cytarabin vid TMD är att minska belastningen men inte utrota trombocytprekursorer i vävnader och/eller cirkulerande megakaryoblaster eller, i fall av extrem leukocytos, vita blodkroppar, särskilt eftersom ingen av dessa celler är maligna. Det finns otillräckliga data för att indikera värdet av terapi i prenatala fall. Understödjande fosterterapi bestående av upprepad ub utero-transfusion av packade röda blodkroppar och trombocytkoncentrat har rapporterats minska andelen cirkulerande blastceller, minska vätskeansamlingar i fosterhålorna och minska storleken på en förstorad lever; prematur induktion av förlossning har också använts hos spädbarn med fosterbesvär. Det krävs dock ytterligare studier för att fastställa den kliniska användbarheten av dessa och andra interventioner vid prenatal TMD. Cochrane Organisation bedömde beviskvaliteten för dessa fosterinterventioner som mycket låg.
Experter föreslår att individer med symtomatisk eller tyst TMD följs medicinskt för tecken och/eller symtom på sjukdomens progression till AMKL. Detta inkluderar fysiska undersökningar för att mäta lever- och mjältens storlek samt fullständiga blodvärden för att mäta nivåerna av cirkulerande blodplättar, erytrocyter, vita blodkroppar och trombocytprekursorceller. Rekommendationer för frekvensen av dessa mätningar varierar från var 3:e till 12:e månad. En komplex läkemedelsregim som inkluderar högdos cytarabin har visat goda resultat vid behandling av AMKL.
Prognos
Den totala dödligheten under det första året som rapporterats i tre studier (som alla inkluderade individer som behandlats för sin TMD), varierar mellan 15 och 21 % vid TMD och mellan 4 och 12 % vid Downs syndrom (ingen GATA1-mutation ) . Praktiskt taget alla dödsfall som inträffade i TMD inträffade inom de första 6 månaderna. Riskfaktorer som ökade dödligheten vid TMD var prematuritet, extremt förhöjda cirkulerande blastceller och/eller vita blodkroppar, leverdysfunktion, ascites (dvs. vätska i bukhålan), överdriven blödning och/eller blodpropp och njurdysfunktion. Cirka 10 % av alla TMD-fall, inklusive de med tyst sjukdom, kommer att utvecklas till AMKL någon gång under de första 5 åren efter födseln. AMKL associerad med Downs syndrom är en mycket mindre allvarlig sjukdom som AMKL inte associerar med syndromet. Händelsefri överlevnad och total överlevnad (studier inkluderar kemoterapi-behandlade fall) under de 5 åren efter diagnosen hos barn med Downs syndrom med AMKL är ~80 %; det är 43 % respektive 49 % hos barn med AMKL som inte har Downs syndrom. Medianöverlevnaden hos vuxna AMKL är endast 10,4 månader.
Historia
TMD beskrevs och benämndes först medfödd leukemi av Bernard och kollegor i en publikation från 1951. Det definierades vara begränsat till individer med Downs syndrom och att spontant gå tillbaka 1954, och därefter rapporterades det utvecklas till leukemi i två rapporter, den första publicerad 1957 och den andra publicerad 1964. Respektive rapporter av D. Lewis i 1981 och Bennett et al 1985 indikerade att blastcellerna involverade i TMD och dess leukemiska uppföljare var trombocytprekursorceller. Studier av JD Crispino och kollegor 2002 och 2003 visade att GATA1 -mutationer var inblandade i TMD respektive AMKL.