SMC1A

SMC1A
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CDLS2, DXS423E, SB1.8, SMC1, SMC1L1, SMC1alpha, SMCB, strukturellt underhåll av kromosomerna 1A, EIEE85, DEE85
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Strukturellt underhåll av kromosomerna protein 1A ( SMC1A ) är ett protein som hos människor kodas av SMC1A -genen . SMC1A är en subenhet av kohesinkomplexet som förmedlar systerkromatidkohesion , homolog rekombination och DNA-looping . I somatiska celler bildas kohesin av SMC1A, SMC3 , RAD21 och antingen SA1 eller SA2 , medan kohesin i meios bildas av SMC3, SMC1B , REC8 och SA3 .

SMC1A är en medlem av SMC-proteinfamiljen . Medlemmar av denna familj är nyckelregulatorer av DNA-reparation, kromosomkondensering och kromosomsegregering från bakterier till människor.

Strukturera

Struktur för gränssnittet mellan SMC3 (blå) och SMC1 (grön) (PDB 2WD5) från möss (Kurze et al. 2009)

Struktur för gränssnittet mellan SMC1 (blå) och RAD21 (grön) (PDB 1W1W) från spirande jäst (Haering et al. 2004)

Domänorganisationen för SMC-proteiner är höggradigt konserverad och består av ett N-terminalt Walker A-motiv , coiled-coil, "gångjärn", coiled-coil och ett C-terminalt Walker B-motiv . Proteinet viks tillbaka på sig självt för att bilda en stavformad molekyl med en heterodimeriserings-"gångjärn"-domän i ena änden och ett " av ABC-typ ATPas i den andra. Dessa globulära domäner är åtskilda av en ~50 nm anti-parallell spiral. SMC3 och SMC1 binder via sina gångjärnsdomäner och skapar V-formade heterodimerer. Den N-terminala domänen av RAD21 binder till den lindade spolen av SMC3 precis ovanför huvuddomänen medan den C-terminala domänen av RAD21 binder huvuddomänen av SMC1. Denna bindning från ände till ände av SMC3-SMC1-RAD21-trimeren skapar en sluten ring inom vilken DNA kan fångas in.

Fungera

Förutom att fånga in DNA för att säkerställa korrekt kromosomsegregation under cellcykeln, bidrar SMC1A, som en komponent av kohesin, till att underlätta inter-kromatidkontakter som förmedlar interaktioner med avlägsna element och till att skapa kromosomdomäner som kallas topologiskt associerande domäner (TAD). Det har föreslagits att kohesin främjar interaktionen mellan förstärkare och promotorer för reglering av gentranskriptionsreglering. Avlägsnandet av kohesin utlöser onormal TAD-topologi eftersom slingor som spänner över flera fackintervall leder till blandning mellan loci i olika fack. Som en konsekvens orsakar loopförlust dysreglering av genuttryck. SMC1A spelar också en roll vid bildandet av spindelpoler. I själva verket, i samband med SMC3, rekryteras den till mitotiska spindelpoler genom interaktion med RAE1. Dysregleringen av SMC1A (både ned- och uppreglering) orsakar avvikande multipolära spindlar, vilket tyder på att cohesin skulle fungera för att hålla mikrotubuli vid spindelpolen. Korrekt sammanhållning av systerkromatider är en förutsättning för korrekt segregation av kromosomer under celldelning. Kohesin - multiproteinkomplexet krävs för systerkromatidkohesion. Detta komplex består delvis av två strukturella underhåll av kromosomproteiner (SMC), SMC3 och antingen SMC1L2 eller proteinet som kodas av denna gen. De flesta av kohesinkomplexen dissocierar från kromosomerna före mitos, även om dessa komplex vid kinetokoren finns kvar. Därför tros det kodade proteinet vara en viktig del av funktionella kinetokorer. Dessutom interagerar detta protein med BRCA1 och fosforyleras av ATM , vilket indikerar en potentiell roll för detta protein i DNA-reparation . Denna gen, som tillhör SMC-genfamiljen, är belägen i ett område av X-kromosomen som undkommer X-inaktivering .

Klinisk signifikans

Cornelia de Langes syndrom

Cornelia de Langes syndrom (CdLS) är en sällsynt genetisk sjukdom som uppvisar varierande kliniska abnormiteter inklusive dysmorfa egenskaper , allvarlig tillväxthämning, global utvecklingsförsening och intellektuell funktionsnedsättning . Frekvensen varierar från 1:10 000 till 1:30 000 levande födda utan skillnader mellan etniska grupper. SMC1A är en av fem gener som har varit inblandade i CdLS. Patogena varianter i SMC1A , missense och small in frame deletioner, är associerade med CdLS. SMC1A- varianter, som upprätthåller ramen för sina kodade proteiner, är associerade med mildare CdLS-fenotyper med måttlig neurokognitiv funktionsnedsättning och en brist på större strukturella defekter. Fenotypen av SMC1A- påverkade män är allvarligare än hos muterade honor. Eftersom SMC1A slipper X-inaktivering har det antagits att mekanismen hos drabbade honor är den dominant-negativa effekten av det muterade proteinet.

Genominstabilitet och cancer

SMC1A deltar också i DNA-reparation. Nedregleringen av SMC1A orsakar genominstabilitet, och CdLS-celler som bär SMC1A -varianter uppvisar hög nivå av kromosomavvikelser. Dessutom fosforyleras SMC1A på Ser957- och Ser966-rester av ATM- och ATR-treonin/serinkinaser efter DNA-skada inducerad av kemisk behandling eller joniserande strålning. Det har antagits att genen för bröstcancer typ 1-känslighet (BRCA1) samarbetar vid fosforylering av SMC1A, vilket krävs för aktivering av S-faskontrollpunkten som tillåter blockering av cellcykeln och reparation av DNA. SMC1A- varianter har identifierats i blod-, hjärn-, urinblåsa- och tjocktarmscancer. SMC1A spelar en avgörande roll i kolorektal tumörbildning. Faktum är att kolorektal vävnad förvärvar extrakopior av SMC1A under cancerutveckling och dess uttryck är betydligt starkare i karcinom än i normal slemhinna och tidigt adenom. Slutligen tros uppregleringen av SMC1A vara en prediktor för dålig prognos vid kolorektal cancer.