Tillväxthormonbindande protein

tillväxthormonreceptoridentifierare
_
Symbol GHR
NCBI-genen 2690
HGNC 4263
OMIM 600946
RefSeq NM_000163
UniProt P10912
Övriga uppgifter
Ställe Chr. 5 p13-p12
Söka efter
Strukturer Schweizisk modell
Domäner InterPro

Tillväxthormonbindande protein ( GHBP ) är ett lösligt bärarprotein för tillväxthormon (GH). Hela spektrumet av funktioner för GHBP återstår att fastställa, men aktuell forskning tyder på att proteinet är associerat med reglering av GH-tillgänglighet och halveringstid i cirkulationssystemet, såväl som modulering av GH-receptorfunktionen.

Uttryck

Hos människor bildas GHBP genom posttranslationell modifiering efter fullständig transkription och translation av tillväxthormonreceptorgenen (GHR) till cellytans receptorprotein. Genen som kodar för GHR (och inneboende GHBP) finns på kromosom 5 . Ett prekursorbudbärar -RNA (mRNA) från den fullständiga genen transkriberas först och splitsas sedan för att koda för hela receptorproteinet. Detta mogna mRNA består av exoner . Exoner är peptidkodande regioner av DNA-gener som finns kvar i transkriptet efter splitsning och under mognad av mRNA. mRNA-transkriptet kodar för ett receptorprotein som består av tre distinkta delar: en intracellulär domän, en transmembrandomän och en extracellulär domän. Specifikt kommer en del av exon 2 och exon 3-7 av GHR-genen att översättas till aminosyror som utgör den extracellulära domänen av GHR. Denna extracellulära domän binder fysiskt GH i receptor-ligand-interaktionen.

"Receptor Ectodomain Shedding" - Tumör-nekrosfaktor alfaomvandlande enzym (TACE) klyver proteolytiskt den extracellulära domänen från (två) tillväxthormonreceptor(er) för att frigöra det lösliga bärarproteinet tillväxthormonbindande proteinet. Anpassad från Fisker.

Hos gnagare och hos människor ökar koncentrationen av GHR-mRNA och koncentrationen av GHBP i moderns cirkulation dramatiskt under graviditeten. Detta anses sannolikt kontrollera tillgängligheten av GH för bindning till GH-receptorer i moderns vävnader under graviditeten.

Receptor ektodomän avfall

När den extracellulära domänen av GHR klyvs proteolytiskt (se: proteolytisk klyvning ) från resten av receptorproteinet, frisätts den extracellulära domänen som det vattenlösliga bärarproteinet GHBP. Som den extracellulära domänen enbart består polypeptiden av 246 aminosyror och är ungefär 60 kDA stor. Denna klyvningsprocess kallas "receptorektodomänavfall. Hos människor och kaniner antas tumör-nekrosfaktor alfa-omvandlande enzym (TACE) spela en betydande roll i den post-translationella bearbetningsaktiviteten som avlägsnar GHBP från GHR. Studier visar att denna aktivitet främst sker i levern. När tillväxthormon är bundet till två dimeriserade GH-receptorer hämmas utsöndringsaktiviteten. Detta beror på att när liganden binder till receptorerna sker en konformationsförändring i dem som potentiellt blockerar den proteolytiska aktiviteten av TACE

Alternativ skarvning

Hos människor har studier visat att alternativ splitsning av GHR-genen kan leda till ökad proteolyshastighet. Till exempel leder en deletion inom mRNA:t som kodar för en del av transmembrandomänen av proteinet effektivt till icke-translation av den intracellulära domänen på grund av närvaron av ett stoppkodon . Denna trunkerade version av GHR klyvs oftare till GHBP och kan potentiellt förklara orsaken bakom ökade koncentrationer av GHBP som finns i vissa vävnader.

I mus- och råttmodeller bildas den extracellulära domänen främst genom alternativ splitsning av prekursorn GHR-mRNA för att bilda ett moget transkript som enbart översätter GHBP. Dessa djur kan potentiellt avskaffa GHBP även via post-translationell modifiering, även om denna aktivitet är minimal.

Fungera

Två tillväxthormonbindande proteiner (blått, rosa) i ett två-till-ett-förhållande med tillväxthormon (grönt). Källa: PDB 1HWG

Hela spektrumet av fysiologiska konsekvenser av GHBP-bindande GH är inte känt, men litteraturen ger bevis för att bärarproteinet förlänger halveringstiden för tillväxthormon genom dess bindning med liganden.

Bindande stökiometri

Tillväxthormon binder till GHBP och GHR via en interaktiv region av spiral 1 och 4 i GH. Två receptormolekyler fördimeriseras vid GH-bindning, så det binder alltid i förhållandet 1:2. Analyser uppskattar att tillväxthormon och tillväxthormonbindande protein bildar ett naturligt komplex i ett förhållande på 1:1 för transport och bevarande av liganden genom blodomloppet. Vissa källor har dock visat att hög fysiologisk koncentration av GHBP kommer att resultera i ett förhållande på 1:2. När cysteinaminosyrorna i GHBP är muterade och disulfidbryggorna är avbrutna, minskar ligandens förmåga att binda till det aktiva stället för GHBP avsevärt.

Aktivering

Tillväxthormonbindande protein (blått) i ett-till-ett-förhållande med modifierat tillväxthormon (grönt). Källa: PDB 1HWH

Clearancehastigheten, eller hastigheten med vilken bärarproteinet bryts ned, för GHBP enbart är mycket snabbare än när det är bundet till sin ligand. Dessutom ger aktuell litteratur bevis för att bärarproteinet förlänger halveringstiden för tillväxthormon genom dess bindning med liganden. Ett syfte med GHBP kan härledas: att upprätthålla nivån av GH i blodet, eftersom ungefär hälften av dess koncentration är komplexbunden med GHBP. Ändå skulle detta kunna förvirras av det faktum att GH-bindning till GHBP förhindrar liganden från att binda till GHR och slutligen proteolytisk aktivitet. En annan funktion är att GHBP uppvisar kompetitiv hämning för GH mot GHR-receptorn.

Studier belyser en annan aspekt av GHBPs fysiologiska roll: Den proteolytiska klyvningsaktiviteten som bildar GHBP reglerar slutligen GHR-produktionen hos såväl människor som råttor. Om det finns låg GHBP-koncentration så finns det höga nivåer av GHR-uttryck. Omvänt visar höga nivåer av GHBP-protein negativ korrelation med nivåer av tillväxthormonreceptoruttryck.

Isoformer

Exon 3

Studier har identifierat en GHBP-isoform som existerar på grund av genpolymorfism eller variabelt uttryck av allelen . Dessa isoformer skiljer sig beroende på huruvida den extracellulära domänen av GHR inkluderar aminosyrorna som kodas av exon 3 - exon 3 hålls antingen (dominant) eller splitsad (recessiv). Eftersom människor är diploida kan de genotypa som homozygot dominant (två kopior av allelen behåller exon 3), heterozygot (en kopia med Exon 3 och en utan), eller homozygot recessiv (två kopior av allelen utan exon 3). Studier har visat att de två isoformerna kan samexistera som dimeriserade GH-receptorer, som E3+/E3+, E3+/E3- eller E3-/E3-.

Dessutom finns de två isoformerna båda i blodet som GHBP. De kan dock ha separata funktioner som är dåligt förstådda. Närvaron eller frånvaron av exon 3 hos människor är individspecifik, men en studie tyder på att kön kan spela en roll i denna variabla splitsning, eftersom honor visade sig uttrycka högre nivåer av utplånad exon 3 GHBP i blodet. Den evolutionära orsaken till exon-3 variabla GHBP-uttryck har inte klart definierats, och isoformerna i blodet har inte visats skilja sig åt med avseende på GH-affinitet, vilket är ovanligt för en isoform som saknar en hel exon.

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Growth_hormone-binding_protein&oldid=1135627746 "