Ribosomopati

Ribosomopatier är sjukdomar som orsakas av abnormiteter i strukturen eller funktionen hos ribosomala komponentproteiner eller rRNA -gener , eller andra gener vars produkter är involverade i ribosombiogenes .

Ribosomer

Ribosomer är viktiga för proteinsyntesen i alla levande organismer. Prokaryota och eukaryota ribosomer innehåller båda en byggnadsställning av ribosomalt RNA (rRNA) på vilket en omfattande mängd ribosomala proteiner (RP) är uppbyggda. Ribosomopatier kan uppstå från abnormiteter av antingen rRNA eller de olika RP:erna.

Nomenklaturen av rRNA-subenheter härleds från varje komponents Svedberg-enhet , som är en ultracentrifugsedimenteringskoefficient , som påverkas av massa och även form . Dessa S-enheter av rRNA-subenheterna kan inte helt enkelt läggas till eftersom de representerar mått på sedimentationshastighet snarare än på massa. Eukaryota ribosomer är något större och mer komplexa än prokaryota ribosomer. Den övergripande 80S eukaryota rRNA-strukturen är sammansatt av en stor 60S subenhet (LSU) och en liten 40S subenhet (SSU).

Hos människor kodar en enda transkriptionsenhet åtskild av 2 internt transkriberade spacers för en prekursor, 45S . Prekursorn 45S rDNA är organiserad i 5 kluster (var och en har 30-40 upprepningar) på kromosomerna 13 , 14, 15, 21 och 22. Dessa transkriberas i nukleolen av RNA -polymeras I. 45S bearbetas i kärnan via 32S rRNA till 28S och 5.8S och via 30S till 18S , som visas i diagrammet. 18S är en komponent i den ribosomala 40S-subenheten. 28S, 5.8S och 5S , som transkriberas oberoende, är komponenter i 60S. 5S-DNA:t förekommer i tandemmatriser (~200-300 äkta 5S-gener och många spridda pseudogener ); den största finns på kromosom 1q41-42. 5S rRNA transkriberas av RNA-polymeras III . Det är inte helt klart varför rRNA bearbetas på detta sätt snarare än att direkt transkriberas som moget rRNA, men de sekventiella stegen kan ha en roll i den korrekta veckningen av rRNA eller i efterföljande RP-sammansättning.

Produkterna från denna bearbetning inom cellkärnan är de fyra huvudsakliga typerna av cytoplasmatiskt rRNA: 28S, 5.8S, 18S och 5S subenheter. och (citera)(citera) (Däggdjursceller har också 2 typer av mitokondriella rRNA-molekyler, 12S och 16S .) Hos människor, som i de flesta eukaryoter, är 18S rRNA en komponent i 40S ribosomala subenhet, och 60S tre stora subenheter innehåller rRNA-arter ( 5S , 5.8S och 28S i däggdjur, 25S i växter). 60S rRNA fungerar som ett ribozym som katalyserar peptidbindningsbildning , medan 40S övervakar komplementariteten mellan tRNA- antikodon och mRNA .

Sjukdomar

Onormal ribosombiogenes är kopplad till flera mänskliga genetiska sjukdomar .

Ribosomopati har kopplats till skelettmuskelatrofi och ligger till grund för de flesta Diamond-Blackfan-anemi (DBA), den X-kopplade subtypen av dyseratosis congenita (DKCX), Treacher Collins syndrom (TCS), Shwachman-Diamond syndrom (SDS) och 5q- myelodysplastisk syndrom .(5q- MDS),(citera)(citera) Nordamerikansk indisk barndomscirros (NAIC), isolerad medfödd aspleni (ICAS) och Bowen–Conradi syndrom (BWCNS), CHARGE-syndrom och ANE-syndrom (ANES).

Den associerade kromosomen , OMIM- genotypen , fenotypen och möjliga störningspunkter visas:

Ribosomopatier

namn	kromosom	genotyp	fenotyp	protein	störning (citera)(citera)
DBA1	19q13.2	603474	105650	RPS19	30S till 18S (citera)
DBA2	8p23-p22	okänd	606129
DBA3	10q22-q23	602412	610629	RPS24	30S till 18S (citera)
DBA4	15q	180472	612527	RPS17	30S till 18S
DBA5	3q29-qter	180468	612528	RPL35A	32S till 5.8S/28S(citera)
DBA6	1p22.1	603634	612561	RPL5	32S till 5,8S/28S
DBA7	1p36.1-p35	604175	612562	RPL11	32S till 5,8S/28S
DBA8	2p25	603658	612563	RPS7	30S till 18S
DBA9	6p	603632	613308	RPS10	30S till 18S
DBA10	12q	603701	613309	RPS26	30S till 18S
DBA11	17p13	603704	614900	RPS26	30S till 18S
DBA12	3p24	604174	615550	RPL15	45S till 32S
DBA13	14q	603633	615909	RPS29
DKCX	Xq28	300126	305 000	dyskerin	associerad med både H/ACA litet nukleolärt RNA (snoRNA) och med RNA-komponenten i TERC
TCS
5q-	5q33.1	130620	153550	RPS14	30S till 18S
SDS	7q11.21	607444	260400	SBDS	60S till 80S
CHH	9p13.3	157660	250250	RMRP	mitokondriell RNA-bearbetning
NAIC	16q22.1	607456	604901	cirhin	partiell förlust av interaktion mellan cirhin och NOL11
ICAS	3p22.1	150370	271400	RPSA
BWCNS	12p13.31	611531	211180	EMG1	18S till 40S
AVGIFT	8q12.1-q12.2; även 7q21.11	608892	214800	CHD7 ; även SEMA3E
ACES		xxx	xxx	RBM28

Flera ribosomopatier delar egenskaper som ärftlig benmärgssvikt, som kännetecknas av ett minskat antal blodkroppar och av en anlag för cancer . Andra egenskaper kan inkludera skelettavvikelser och tillväxthämning. Men kliniskt är dessa sjukdomar distinkta och visar inte en konsekvent uppsättning egenskaper.

Diamond–Blackfan anemi

Med undantag för sällsynta GATA1- genotyper (citera) uppstår Diamond–Blackfan-anemi (DBA) från en mängd olika mutationer som orsakar ribosomopatier.

Dyseratosis congenita

Den X-kopplade undertypen av dyseratosis congenita (DKCX)

Shwachman-Diamonds syndrom

Shwachman–Diamonds syndrom (SDS) orsakas av bialleliska mutationer i SBDS -proteinet som påverkar dess förmåga att koppla GTP-hydrolys av GTPase EFL1 till frisättningen av eIF6 från 60S-subenheten. Kliniskt påverkar SDS flera system, vilket orsakar benavvikelser och pankreatisk och neurokognitiv dysfunktion. SBDS associerar med 60S-subenheten i mänskliga celler och har en roll i subenhetssammanfogning och translationell aktivering i jästmodeller.

5q- myelodysplastiskt syndrom

5q- myelodysplastiskt syndrom (MDS) är associerat med förvärvad haplo-insufficiens av RPS14 , en komponent i den eukaryota lilla ribosomala subenheten (40S) . RPS14 är avgörande för 40S-montering, och utarmning av RPS14 i humana CD34 (+)-celler är tillräcklig för att rekapitulera 5q-defekten av erytropoes med sparande av megakaryocyter .

Treacher Collins syndrom

Treacher Collins syndrom (TCS)

Brosk-hårhypoplasi

Brosk-hårhypoplasi (CHH) - vissa källor listas säkert som ribosomopati, andra ifrågasätter

Nordamerikansk indisk barndomscirros

Huvudartikel: North American Indian childhood cirrhosis

NAIC är en autosomal recessiv abnormitet av UTP4 -genen, som kodar för cirhin. Neonatal gulsot utvecklas med tiden till biliär cirros med svår leverfibros .

Isolerad medfödd aspleni

Huvudartikel: Isolerad medfödd aspleni

Bowen-Conradis syndrom

Huvudartikel: Bowen–Conradi syndrom

Bowen-Conradis syndrom (BCS eller BWCNS) är en autosomal recessiv abnormitet av EMG1- genen , som spelar en roll vid sammansättning av små ribosomala subenheter (SSU). De flesta drabbade barnen har varit från nordamerikanska hutteritfamiljer , men BWCNS kan påverka andra befolkningsgrupper. Skelettdysmorfologi ses och allvarlig prenatal och postnatal tillväxtsvikt leder vanligtvis till döden vid ett års ålder.

Övrig

Familjär kolorektal cancer typ X

Till skillnad från mutationerna av de 5 generna associerade med DNA-felmatchningsreparation , som är associerade med Lynch syndrom med ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer (HNPCC) på grund av mikrosatellitinstabilitet , ger familjär kolorektal cancer (CRC) typ X (FCCX) upphov till HNPCC trots mikrosatellitstabilitet . FCCX är troligen etiologiskt heterogent men RPS20 kan vara inblandad i vissa fall.

p53

P53 - vägen är central för ribosomopatifenotypen. Ribosomal stress utlöser aktivering av p53-signalvägen.

Cancer

Cancerceller har oregelbundet formade, stora nukleoler , vilket kan motsvara ribosomal gentranskriptionsuppreglering, och därmed hög cellproliferation . Onkogener , som c-Myc , kan uppreglera rDNA- transkription på ett direkt och indirekt sätt. Tumörsuppressorer som Rb och p53 kan å andra sidan undertrycka ribosombiogenes. Dessutom är nukleolus en viktig cellulär sensor för stress och spelar en nyckelroll i aktiveringen av p53.

Ribosomopati har kopplats till patologin hos olika maligniteter. Flera ribosomopatier är förknippade med en ökad cancerfrekvens. Till exempel leder både SDS och 5q-syndrom till försämrad hematopoiesis och en predisposition för leukemi . Dessutom har förvärvade defekter i ribosomala proteiner som inte har varit inblandade i medfödda ribosomopatier hittats vid T-lymfoblastisk leukemi/lymfom , magcancer och äggstockscancer .