Prodigiosin

Prodigiosin
Prodigiosin.svg
Namn
IUPAC-namn
4-metoxi-5-[( Z )-(5-metyl-4-pentyl-2H- pyrrol -2-yliden)metyl]-1H , 1'H - 2,2'-bipyrrol
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Maska Prodigiosin
UNII
  • InChI=1S/C20H25N3O/c1-4-5-6-8-15-11-16(22-14(15)2)12-19-20(24-3)13-18(23-19)17- 9-7-10-21-17/h7,9-13,21,23H,4-6,8H2,1-3H3/b16-12+  check Y
    Nyckel: SZXDNGVQRDTJSD-FOWTUZBSSA-N  check Y
  • InChI=1/C20H25N3O/c1-4-5-6-8-15-11-16(22-14(15)2)12-19-20(24-3)13-18(23-19)17- 9-7-10-21-17/h7,9-13,21,23H,4-6,8H2,1-3H3/b16-12+
    Nyckel: SZXDNGVQRDTJSD-FOWTUZBSBS
  • CCCCCc3cc(=Cc2[nH]c(c1ccc[nH]1)cc2OC)nc3C
Egenskaper
C20H25N3O _ _ _ _ _ _
Molar massa 323,440 g·mol -1
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).

Prodigiosin är det röda färgämnet som produceras av många stammar av bakterien Serratia marcescens , såväl som andra gramnegativa gamma-proteobakterier som Vibrio psychroerythrus och Hahella chejuensis . Det är ansvarigt för den rosa nyans som ibland finns i smuts som samlas på porslinsytor som badkar, handfat och toalettskålar. Det är i prodigininfamiljen av föreningar som produceras i vissa gramnegativa gamma-proteobakterier, såväl som utvalda grampositiva actinobakterier (t.ex. Streptomyces coelicolor ). Namnet prodigiosin kommer från prodigious ( dvs något fantastiskt).

Sekundär metabolit

Prodigiosin är en sekundär metabolit av Serratia marcescens . Eftersom det är lätt att upptäcka har det använts som ett modellsystem för att studera sekundär metabolism. Prodigiosinproduktionen har länge varit känd för att förbättras genom fosfatbegränsning. Under lågfosfatförhållanden har pigmenterade stammar visat sig växa till en högre densitet än opigmenterade stammar.

Religiös funktion

Förmågan hos pigmenterade stammar av Serratia marcescens att växa på bröd har lett till en möjlig förklaring av medeltida transubstantiationsmirakel, där eukaristiskt bröd omvandlas till Kristi kropp . Sådana mirakel ledde till att påven Urban IV instiftade Corpus Christi-festen 1264. Detta följde på firandet av en mässa i Bolsena 1263, ledd av en böhmisk präst som hade tvivel angående transsubstantiation . Under mässan såg nattvarden ut att blöda och varje gång prästen torkade bort blodet dök det upp mer. Denna händelse firas i en fresk i det påvliga palatset i Vatikanstaten , målad av Rafael .

Biologisk aktivitet

Prodigiosin fick förnyad uppmärksamhet för sitt breda utbud av biologiska aktiviteter, inklusive aktiviteter som antimalariamedel, antifungala, immunsuppressiva och antibiotika. Det är kanske mest känt för sin förmåga att utlösa apoptos av maligna cancerceller. Den exakta mekanismen för denna hämning är mycket komplex och inte helt klarlagd, men kan involvera flera processer, inklusive fosfatasinhibering, kopparmedierad klyvning av dubbelsträngat DNA eller störning av pH-gradienten genom transmembrantransport av H+ och Cl-joner. Som ett resultat är prodigiosin en mycket lovande läkemedelsledning och befinner sig för närvarande i preklinisk fasstudie för behandling av pankreascancer. Prodigiosin har nyligen visat sig ha utmärkt aktivitet mot stationär fas Borrelia burgdorferi , det orsakande medlet för borrelia .

Produktion

Biosyntes

Kemiska transformationer och genkluster för prodiginin biosyntetiska vägar
Figur 1: Struktur av Prodigiosin 1 som framhäver A-, B- och C-pyrrolringarna

Biosyntesen av prodigiosin och relaterade analoger , prodigininerna involverar den konvergenta kopplingen av tre ringar av pyrroltyp (märkta A, B och C i figur 1) från L-prolin, L-serin, L-metionin, pyruvat och 2- oktenal .

Ring A syntetiseras från L-prolin genom den icke-ribosomala peptidsyntas (NRPS)-vägen (figur 2), där pyrrolidinringen oxideras, med flavinadenindinukleotid (FAD + ) som koenzym för att ge pyrrolring A. I det första steget , prolin fästs till ett peptidylbärarprotein (PCP) som kallas pigG genom verkan av enzymet pigI och sedan utför enzymet pigA oxidationen.

Figure 2: biosynthesis of pyrrole ring A

Ring A expanderas sedan via polyketidsyntasvägen för att införliva L-serin i ring B (figur 3). Ring A-fragment överförs från peptidylbärarproteinet (PCP) till acylbärarproteinet (ACP) av en ketosyntas ( KS )-domän, följt av överföring till malonyl-ACP via dekarboxylativ Claisen-kondensation katalyserad av enzymet pigJ . Detta fragment kan sedan reagera med den maskerade karbanjonen som bildas från den pyridoxalfosfat (PLP)-medierade dekarboxyleringen av L-serin, som cykliserar i en dehydreringsreaktion för att ge den andra pyrrolringen. Denna intermediär modifieras sedan genom oxidation av den primära alkoholen till aldehyden, katalyserad av pigM och metylering (som inkorporerar en metylgrupp från L-metionin på alkoholen i 6-positionen) katalyserad av pigF och pigN . Detta ger kärn AB-ringstrukturen redo för ytterligare transformationer, inklusive till tambjaminerna såväl som prodigininerna.

Biosynthesis of pyrrole ring B

Ring C bildas från tiaminpyrofosfat (TPP)-medierad dekarboxylativ tillsats av pyruvat till 2-oktenal, katalyserad av pigD . PigE omvandlar sedan mellanprodukten till en amin (med hjälp av en aminosyra och PLP) redo för intramolekylär kondensation. PigB oxiderar den resulterande ringen med syre och FAD + , vilket ger pyrrolen.

Biosynthesis of pyrrole ring C

Slutligen kombineras de två delarna av pigC och dess kofaktor adenosintrifosfat (ATP) i en dehydreringsreaktion som etablerar ett konjugerat system över alla tre ringarna och fullbordar syntesen av prodigiosin.

Stitching together the pyrrole rings of prodigiosin

Laboratorium

Detaljer om den första totala syntesen av prodigiosin publicerades 1962, vilket bekräftar den kemiska strukturen. Liksom med biosyntesen var nyckelmellanprodukten AB-aldehyden som visas i figur 5. Denna aldehyd har därefter framställts med andra metoder och använts för att tillverka prodigiosin och relaterade naturprodukter.

Används

Potentiella farmaceutiska användningar av prodigiosin, eller dess användning som ett färgämne , har lett till studier av dess produktion från Serratia marcescens , möjligen efter genetisk modifiering .

Se även

  • Obatoclax , ett experimentellt läkemedel med relaterad kemisk struktur
  1. ^    Bennett JW, Bentley R (2000). "Seing red: The story of prodigiosin". Adv Appl Microbiol . Framsteg inom tillämpad mikrobiologi. 47 : 1–32. doi : 10.1016/S0065-2164(00)47000-0 . ISBN 9780120026470 . PMID 12876793 .
  2. ^   Yu, Victor L. (1979). " Serratia marcescens - historiskt perspektiv och klinisk granskning". New England Journal of Medicine . 300 (16): 887–893. doi : 10.1056/NEJM197904193001604 . PMID 370597 .
  3. ^ a b c d    Williamson NR, Fineran PC, Gristwood T, Leeper FJ, Salmond GP (2006). "Biosyntesen och regleringen av bakteriella prodigininer" . Naturrecensioner Mikrobiologi . 4 (12): 887–899. doi : 10.1038/nrmicro1531 . PMID 17109029 . S2CID 11649828 .
  4. ^ M. Todd-Guay och PH Demchick. 1995. Roll av prodigiosin i fosfat-svältade Serratia marcescens . Sammanfattning av årsmötet, American Society for Microbiology.
  5. ^ "Mässan i Bolsena av Raphael" . Vatikanmuseerna . Hämtad 2017-08-18 .
  6. ^   Williamson NR, Fineran PC, Gristwood T, Chawrai SR, Leeper FJ, Salmond GP (2007). "Anticancer och immunsuppressiva egenskaper hos bakteriella prodigininer". Framtida Microbiol . 2 (6): 605-618. doi : 10.2217/17460913.2.6.605 . PMID 18041902 .
  7. ^    Castro, AJ (1967). "Antimalariaaktivitet av Prodigiosin". Naturen . 213 (5079): 903–904. Bibcode : 1967Natur.213..903C . doi : 10.1038/213903a0 . PMID 6030049 . S2CID 4221849 .
  8. ^ Berg, G. Mångfald av svampdödande och växtrelaterade Serratia plymuthica-stammar. J. Appl. Microbiol. 88, 952–960 (2000).
  9. ^ Magae, J., Miller, MW, Nagai, K. & Shearer, GM Effekt av metacycloprodigiosin, en hämmare av mördar-T-celler på murina hud- och hjärttransplantationer. J. Antibiot. (Tokyo) 49, 86-90 (1996).
  10. ^    Kataoka, T.; et al. (1995). "Prodigiosin 25-C kopplar bort vakuolär typ H+-ATPas, hämmar vakuolär surgöring och påverkar glykoproteinbearbetning". FEBS Lett . 359 (1): 53–59. doi : 10.1016/0014-5793(94)01446-8 . PMID 7851530 . S2CID 30504320 .
  11. ^   Rastogi, S.; et al. (2013). "Syntetiska prodigiosener och inverkan av C-ringsubstitution på DNA-klyvning, transmembrankloridtransport och basicitet". Org. Biomol. Chem . 11 (23): 3834–3845. doi : 10.1039/c3ob40477c . PMID 23640568 .
  12. ^   Perez-Tomas, R.; Vinas, M. (2010). "Nya insikter om de antitumorala egenskaperna hos Prodiginines". Curr. Med. Chem . 17 (21): 2222–2231. doi : 10.2174/092986710791331103 . PMID 20459382 .
  13. ^    Feng, Jie; Shi, Wanliang; Zhang, Shuo; Zhang, Ying (3 juni 2015). "Identifiering av nya föreningar med hög aktivitet mot stationär fas Borrelia burgdorferi från NCI-föreningskollektionen" . Nya mikrober och infektioner . 4 (5): e31–. doi : 10.1038/emi.2015.31 . PMC 5176177 . PMID 26954881 .
  14. ^ a b    Sakai-Kawada, Francis E.; Ip, Courtney G.; Hagiwara, Kehau A.; Awaya, Jonathan D. (2019). "Biosyntes och bioaktivitet av prodigininanaloger i marina bakterier, Pseudoalteromonas: En minirecension" . Frontiers in Microbiology . 10 : 1715. doi : 10.3389/fmicb.2019.01715 . PMC 6667630 . PMID 31396200 .
  15. ^   Walsh, Christopher T.; Garneau-Tsodikova, Sylvie ; Howard-Jones, Annaleise R. (2006). "Biologisk bildning av pyrroler: Naturens logik och enzymatiska maskineri". Naturliga produktrapporter . 23 (4): 517–31. doi : 10.1039/B605245M . PMID 16874387 .
  16. ^ a b    Hu, Dennis X.; Withall, David M.; Challis, Gregory L.; Thomson, Regan J. (2016). "Struktur, kemisk syntes och biosyntes av naturliga prodigininprodukter" . Kemiska recensioner . 116 (14): 7818–7853. doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00024 . PMC 5555159 . PMID 27314508 .
  17. ^ R. Caspi (2014-08-14). "Väg: prodigiosinbiosyntes" . MetaCyc Metabolic Pathway Database . Hämtad 2021-04-01 .
  18. ^ Mässing, Hannah UC; Klein, Andreas S.; Nyholt, Silke; Classen, Thomas; Pietruszka, Jörg (2019). "Kondenserande enzymer från Pseudoalteromonadaceae för prodigininsyntes" . Avancerad syntes och katalys . doi : 10.1002/adsc.201900183 .
  19. ^ Rapoport, Henry.; Willson, Clyde D. (1962). "Beredningen och egenskaperna hos vissa metoxipyrroler". Journal of the American Chemical Society . 84 (4): 630–635. doi : 10.1021/ja00863a025 .
  20. ^    Japp, Chee-Hoo; Yarkoni, Orr; Ajioka, James; Wan, Kiew-Lian; Nathan, Sheila (2019). "Senaste framsteg inom högnivåsyntes av det lovande kliniska läkemedlet, prodigiosin" . Tillämpad mikrobiologi och bioteknik . 103 (4): 1667–1680. doi : 10.1007/s00253-018-09611-z . PMID 30637495 . S2CID 58004883 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prodigiosin&oldid=1093245655 "