Checkpoint-inhibitor
Checkpoint-inhibitorterapi är en form av cancerimmunterapi . Behandlingen är inriktad på immunkontrollpunkter , viktiga regulatorer av immunsystemet som när de stimuleras kan dämpa immunsvaret på en immunologisk stimulans. Vissa cancerformer kan skydda sig från attacker genom att stimulera immunkontrollpunkter. Kontrollpunktsterapi kan blockera hämmande kontrollpunkter och återställa immunsystemets funktion. Det första läkemedlet mot cancer som riktade sig till en immunkontroll var ipilimumab , en CTLA4-blockerare som godkändes i USA 2011.
För närvarande godkända checkpoint-hämmare riktar sig mot molekylerna CTLA4 , PD-1 och PD-L1 . PD-1 är det transmembranprogrammerade celldödsproteinet 1 (även kallat PDCD1 och CD279), som interagerar med PD-L1 ( PD-1 ligand 1 eller CD274). PD-L1 på cellytan binder till PD-1 på en immuncellsyta, vilket hämmar immuncellsaktivitet. Bland PD-L1-funktioner finns en viktig reglerande roll för T-cellsaktiviteter. Det verkar som om (cancermedierad) uppreglering av PD-L1 på cellytan kan hämma T-celler som annars skulle kunna attackera. Antikroppar som binder till antingen PD-1 eller PD-L1 och därför blockerar interaktionen kan tillåta T-cellerna att attackera tumören.
Upptäckten i grundläggande vetenskap som tillåter behandling av checkpoint-hämmare ledde till att James P. Allison och Tasuku Honjo vann Tang-priset i biofarmaceutisk vetenskap och Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018.
Typer
| namn | Varumärke | Marknadsföringsrättigheter | Mål | Godkänd | Indikationer (april 2021) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipilimumab | Yervoy | Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | 2011 | metastaserande melanom , njurcellscancer , kolorektal cancer , hepatocellulärt karcinom , icke-småcellig lungcancer , malignt pleuralt mesoteliom |
| Nivolumab | Opdivo | Bristol-Myers Squibb (Nordamerika) + Ono Pharmaceutical (andra länder) |
PD-1 | 2014 | metastaserande melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, Hodgkins lymfom , huvud- och halscancer , urotelial cancer , kolorektal cancer, hepatocellulär cancer, småcellig lungcancer , esofaguscancer , malignt pleuralt mesoteliom |
| Pembrolizumab | Keytruda | Merck Sharp & Dohme | PD-1 | 2014 | metastaserande melanom, icke-småcellig lungcancer, huvud- och halscancer, Hodgkins lymfom, urotelial cancer, gastrisk cancer, livmoderhalscancer, hepatocellulärt karcinom, Merkelcellscancer , njurcellscancer , småcellig lungcancer, esofaguscancer , livmoderslemhinnan cancer cellkarcinom |
| Atezolizumab | Tecentriq | Genentech/Roche | PD-L1 | 2016 | blåscancer , icke-småcellig lungcancer, bröstcancer , småcellig lungcancer, hepatocellulärt karcinom, metastaserande melanom |
| Avelumab | Bavencio | Merck KGaA och Pfizer | PD-L1 | 2017 | Merkelcellscancer, uroteliala carcinom, njurcellscancer |
| Durvalumab | Imfinzi | Medimmune/AstraZeneca | PD-L1 | 2017 | icke-småcellig lungcancer, småcellig lungcancer |
| Cemiplimab | Libtayo | Regeneron | PD-1 | 2018 | skivepitelcancer, basalcellscancer , icke-småcellig lungcancer |
Cellytekontrollpunktshämmare
CTLA-4-hämmare
Den första checkpoint-antikroppen som godkändes av FDA var ipilimumab, godkänd 2011 för behandling av melanom . Det blockerar immunkontrollpunktsmolekylen CTLA-4 . Kliniska prövningar har också visat vissa fördelar med anti-CTLA-4-terapi på lungcancer eller pankreascancer, speciellt i kombination med andra läkemedel.
Patienter som behandlas med kontrollpunktsblockad (specifikt CTLA-4-blockerande antikroppar), eller en kombination av kontrollpunktsblockerande antikroppar, löper stor risk att drabbas av immunrelaterade biverkningar såsom dermatologiska, gastrointestinala, endokrina eller leverfunktioner. autoimmuna reaktioner. Dessa beror med största sannolikhet på bredden av den inducerade T-cellsaktiveringen när anti-CTLA-4-antikroppar administreras genom injektion i blodomloppet.
Med hjälp av en musmodell av blåscancer har forskare funnit att en lokal injektion av en låg dos anti-CTLA-4 i tumörområdet hade samma tumörhämmande förmåga som när antikroppen levererades i blodet. Samtidigt var nivåerna av cirkulerande antikroppar lägre, vilket tyder på att lokal administrering av anti-CTLA-4-terapin kan resultera i färre biverkningar.
PD-1-hämmare
Inledande kliniska prövningsresultat med IgG4 PD-1 antikropp nivolumab (under varumärket Opdivo och utvecklad av Bristol-Myers Squibb ) publicerades 2010. Det godkändes 2014. Nivolumab är godkänt för att behandla melanom, lungcancer, njurcancer, urinblåsa cancer, huvud- och halscancer och Hodgkins lymfom .
- Pembrolizumab (varumärke Keytruda) är en annan PD-1-hämmare som godkändes av FDA 2014 och var den andra checkpoint-hämmaren som godkändes i USA. Keytruda är godkänt för behandling av melanom och lungcancer och tillverkas av Merck .
- Spartalizumab (PDR001) är en PD-1-hämmare som utvecklas av Novartis för att behandla både solida tumörer och lymfom.
PD-L1-hämmare
godkändes PD-L1-hämmaren atezolizumab för behandling av cancer i urinblåsan.
Intracellulära checkpoint-hämmare
Andra sätt att förbättra [adoptiv] immunterapi inkluderar inriktning på så kallade intrinsic checkpoint-blockader . Många av dessa inneboende regulatorer inkluderar molekyler med ubiquitinligasaktivitet, inklusive CBLB och CISH .
CISH
Mer nyligen visade sig CISH (cytokin-inducerbart SH2-innehållande protein), en annan molekyl med ubiquitinligasaktivitet, induceras av T-cellsreceptorligering (TCR) och negativt reglera den genom att rikta in sig på den kritiska signaleringsmellanprodukten PLC-gamma-1 för degradering. Borttagningen av CISH i effektor-T-celler har visat sig dramatiskt öka TCR-signalering och efterföljande effektorcytokinfrisättning, proliferation och överlevnad. Den adoptiva överföringen av tumörspecifika effektor-T-celler som slogs ut eller slogs ner för CISH resulterade i en signifikant ökning av funktionell aviditet och långvarig tumörimmunitet. Överraskande nog fanns det inga förändringar i aktiviteten för Cishs påstådda mål, STAT5. CISH-knock-out i T-celler ökade PD-1-uttryck och adoptiv överföring av CISH-knock-out-T-celler synergistiskt kombinerat med PD-1-antikroppsblockad vilket resulterar i varaktig tumörregression och överlevnad i en preklinisk djurmodell. Således representerar Cish en ny klass av T-cells inneboende immunologiska kontrollpunkter med potential att radikalt förbättra adoptiv immunterapi för cancer.
Skadliga effekter
Immunologiska biverkningar kan orsakas av checkpoint-hämmare. Ändring av checkpoint-hämning kan ha olika effekter på de flesta organsystem i kroppen. Kolit (inflammation i tjocktarmen) förekommer ofta. Den exakta mekanismen är okänd, men skiljer sig i vissa avseenden baserat på den molekyl som målsöks. Infusion av checkpoint-hämmare har också associerats med akut seronegativ myasthenia gravis . En lägre incidens av hypotyreos observerades i ett försök med kombinerad B-cellsutarmning och behandling av immunkontrollpunktshämmare jämfört med studier av immunkontrollpunktshämmare som monoterapi. Detta lovar att kombinera kontrollpunktshämmare med immunsuppressiva läkemedel för att uppnå anti-cancereffekter med mindre toxicitet.
Studier börjar visa att inneboende faktorer, såsom arter av släktet Bacteroides som lever i tarmmikrobiomet, prospektivt modifierar risken för att utveckla immunrelaterade biverkningar. Ytterligare bevis på detta kan hittas hos patienter som såg omkastning av immuntoxicitet efter fekal mikrobiomtransplantation från friska donatorer.