Immunkontrollpunkt

Immunkontrollpunkter i tumörens mikromiljö

Immunkontrollpunkter för immunsuppressiva åtgärder associerade med bröstcancer

Immunkontrollpunkter är regulatorer av immunsystemet . Dessa vägar är avgörande för självtolerans , vilket förhindrar immunsystemet från att attackera celler urskillningslöst. Vissa cancerformer kan dock skydda sig från attacker genom att stimulera immunkontrollpunkter.

Hämmande kontrollpunktsmolekyler är mål för cancerimmunterapi på grund av deras potential för användning i flera typer av cancer. För närvarande godkända checkpoint-hämmare blockerar CTLA4 och PD-1 och PD-L1 . För de relaterade grundläggande vetenskapliga upptäckterna vann James P. Allison och Tasuku Honjo Tang-priset i biofarmaceutisk vetenskap och Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018.

Stimulerande kontrollpunktsmolekyler

Fyra stimulerande kontrollpunktsmolekyler är medlemmar av tumörnekrosfaktor (TNF)-receptorsuperfamiljen - CD27, CD40, OX40, GITR och CD137. Ytterligare två stimulerande kontrollpunktsmolekyler tillhör superfamiljen B7-CD28 - CD28 själv och ICOS.

CD27 : Denna molekyl stöder antigenspecifik expansion av naiva T-celler och är avgörande för genereringen av T-cellsminne. CD27 är också en minnesmarkör för B-celler. CD27:s aktivitet styrs av den övergående tillgängligheten av dess ligand, CD70 , på lymfocyter och dendritiska celler. CD27-samstimulering är känd för att undertrycka Th17 -effektorcellsfunktion. Det amerikanska bioteknikföretaget Celldex Therapeutics arbetar med CDX-1127, en agonistisk anti-CD27 monoklonal antikropp som i djurmodeller har visat sig vara effektiv i samband med T-cellsreceptorstimulering.
CD28 : Denna molekyl uttrycks konstitutivt på nästan alla humana CD4+ T-celler och på ungefär hälften av alla CD8 T-celler. Bindning med dess två ligander är CD80 och CD86 , uttryckta på dendritiska celler, föranleder T-cellexpansion. CD28 var målet för TGN1412 'superagonisten' som orsakade allvarliga inflammatoriska reaktioner i den första-i-människa studien i London i mars 2006.
CD40 : Denna molekyl, som finns på en mängd olika immunsystemceller inklusive antigenpresenterande celler, har CD40L, annars känd som CD154 och transient uttryckt på ytan av aktiverade CD4+ T-celler, som sin ligand. CD40-signalering är känd för att "licensiera" dendritiska celler att mogna och därigenom utlösa T-cellsaktivering och differentiering. Ett numera nedlagt Seattle-baserat bioteknikföretag vid namn VLST inlicensierade en anti-CD40-agonist monoklonal antikropp från Pfizer 2012. Det schweiziska läkemedelsföretaget Roche förvärvade detta projekt när VLST lades ner 2013.
CD122 : Denna molekyl, som är interleukin-2-receptorns beta-subenhet, är känd för att öka proliferationen av CD8+ effektor-T-celler. Det amerikanska bioteknikföretaget Nektar Therapeutics arbetar på NKTR-214, ett CD122-förspänt immunstimulerande cytokin Fas I-resultat som tillkännagavs i november 2016.
CD137 : När denna molekyl, även kallad 4-1BB, är bunden av CD137-ligand, blir resultatet T-cellsproliferation. CD137-medierad signalering är också känd för att skydda T-celler, och i synnerhet CD8+ T-celler från aktiveringsinducerad celldöd. Det tyska bioteknikföretaget Pieris Pharmaceuticals har utvecklat ett konstruerat lipokalin som är bispecifikt för CD137 och HER2 .
OX40 : Denna molekyl, även kallad CD134, har OX40L, eller CD252, som sin ligand. Liksom CD27 främjar OX40 expansionen av effektor- och minnes-T-celler, men det är också känt för sin förmåga att undertrycka differentieringen och aktiviteten hos T-regulatoriska celler, och även för dess reglering av cytokinproduktion. OX40:s värde som ett läkemedelsmål ligger främst i det faktum att det, som är tillfälligt uttryckt efter T-cellsreceptorengagemang, endast uppregleras på de senast antigenaktiverade T-cellerna inom inflammatoriska lesioner. Anti-OX40 monoklonala antikroppar har visat sig ha klinisk användbarhet vid avancerad cancer. Läkemedelsföretaget AstraZeneca har tre läkemedel under utveckling inriktade på OX40: MEDI0562 är en humaniserad OX40-agonist; MEDI6469, murin OX4-agonist; och MEDI6383, en OX40-agonist
GITR : förkortning för Glukokortikoid-inducerad TNFR-familj Relaterad gen, föranleder T-cellsexpansion, inklusive Treg-expansion. Liganden för GITR uttrycks huvudsakligen på antigenpresenterande celler . Antikroppar mot GITR har visat sig främja ett antitumörsvar genom förlust av Treg-härstamningsstabilitet. Bioteknikföretaget TG Therapeutics arbetar med anti-GITR-antikroppar
ICOS : Denna molekyl, förkortning för Inducible T-cell costimulator, och även kallad CD278, uttrycks på aktiverade T-celler. Dess ligand är ICOSL, uttryckt huvudsakligen på B-celler och dendritiska celler. Molekylen verkar vara viktig i T-cells effektorfunktion. Det amerikanska bioteknikföretaget Jounce Therapeutics håller på att utveckla en ICOS-agonist.

Hämmande kontrollpunktsmolekyler

Cancerterapi genom hämning av negativ immunreglering (CTLA4, PD1)

A2AR & A2BR : Adenosin A2A-receptorn betraktas som en viktig kontrollpunkt i cancerterapi eftersom adenosin i immunmikromiljön, vilket leder till aktivering av A2a-receptorn, är negativ immunåterkopplingsslinga och tumörmikromiljön har relativt höga koncentrationer av adenosin. Nyligen har A2B-receptorns roll i immunsystemet visats. Studier föreslår att i vävnader där de samuttrycks bildar A2A och A2B dimerer under majoritetens kontroll av A2B-receptorn.
B7-H3 : även kallad CD276, ansågs ursprungligen vara en co-stimulerande molekyl men anses nu vara co-inhiberande. Det amerikanska bioteknikföretaget MacroGenics arbetar på MGA271 är en Fc-optimerad monoklonal antikropp som riktar sig mot B7-H3. B7-H3s receptorer har ännu inte identifierats.
B7-H4 : även kallad VTCN1, uttrycks av tumörceller och tumörassocierade makrofager och spelar en roll i tumörflykt.
BTLA : Denna molekyl, förkortning för B och T Lymphocyte Attenuator och även kallad CD272, har HVEM (Herpesvirus Entry Mediator) som sin ligand. Ytuttryck av BTLA nedregleras gradvis under differentiering av humana CD8+ T-celler från den naiva till effektorcellsfenotypen, men tumörspecifika humana CD8+ T-celler uttrycker höga nivåer av BTLA.
CTLA-4 : förkortning för Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 och även kallat CD152, är målet för Bristol-Myers Squibbs melanomläkemedel Yervoy , som fick FDA-godkännande i mars 2011. Expression av CTLA-4 på Treg-celler tjänar för att kontrollera T-cellsproliferation.
IDO : förkortning för Indoleamine 2,3-dioxygenase, är ett tryptofan kataboliskt enzym med immunhämmande egenskaper. En annan viktig molekyl är TDO, tryptofan 2,3-dioxygenas. IDO är känt för att undertrycka T- och NK-celler, generera och aktivera Tregs och myeloid-härledda suppressorceller och främja tumörangiogenes.
KIR : förkortning för Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, är en receptor för MHC klass I- molekyler på naturliga mördarceller . Bristol-Myers Squibb arbetar på Lirilumab, en monoklonal antikropp mot KIR.
LAG3 : förkortning för Lymphocyte Activation Gene-3, verkar för att undertrycka ett immunsvar genom verkan mot Tregs såväl som direkta effekter på CD8+ T-celler. Bristol-Myers Squibb är i fas I med en anti-LAG3 monoklonal antikropp som kallas BMS-986016.
NOX2 : förkortning för nikotinamidadenindinukleotidfosfat NADPH- oxidasisoform 2, är ett enzym av myeloidceller som genererar immunsuppressiva reaktiva syrearter . Genetisk och farmakologisk hämning av NOX2 i myeloidceller förbättrar antitumörfunktioner hos intilliggande NK-celler och T-celler och utlöser även autoimmunitet hos människor och försöksdjur. NOX2 är målet för Ceplene som har fått godkännande för användning vid akut myeloid leukemi inom EU .
PD-1 : förkortning för programmerad död 1 (PD-1) receptor, har två ligander, PD-L1 och PD-L2 . Denna kontrollpunkt är målet för Merck & Co.:s melanomläkemedel Keytruda , som fick FDA-godkännande i september 2014. Kontrollpunkten är också målet för EMD Serono (Merck KGaA) läkemedel Bavencio , som fick FDA-godkännande 2017. En Fördelen med att rikta in sig på PD-1 är att den kan återställa immunfunktionen i tumörens mikromiljö.
TIM-3 : förkortning för T-cells Immunoglobulin-domän och Mucin-domän 3, uttrycker på aktiverade humana CD4+ T-celler och reglerar Th1- och Th17-cytokiner. TIM-3 fungerar som en negativ regulator av Th1/Tcl-funktionen genom att utlösa celldöd vid interaktion med dess ligand, galectin-9 .
VISTA : Förkortning för V-domän Ig-suppressor av T-cellsaktivering, VISTA uttrycks primärt på hematopoetiska celler så att konsekvent uttryck av VISTA på leukocyter i tumörer kan göra att VISTA-blockaden är effektiv över ett brett spektrum av solida tumörer.
SIGLEC7 (Sialinsyrabindande immunglobulin-lektin 7, även betecknat som CD328) och SIGLEC9 (Sialinsyrabindande immunoglobulin-typ lectin 9, även betecknat som CD329) är proteiner som finns på ytan av olika immunceller, inklusive naturliga mördarceller och makrofager ( SIGLEC7 ) och neutrofiler, makrofager, dendritiska celler och aktiverade T-celler ( SIGLEC9 ). SIGLECs 7 och 9 undertrycker immunfunktionen hos dessa celler genom att binda till terminal sialinsyra på glykaner som täcker cellytan.

Immun checkpoint-hämmare

Läkemedel eller läkemedelskandidater som hämmar/blockerar de hämmande kontrollpunktsmolekylerna är ibland kända som checkpoint-hämmare ; denna idé kallas ofta för immunkontrollpunktsblockad, eller helt enkelt checkpointblockad. Checkpoint-hämmare har sett tillväxt inom läkemedelsforskning inom cancer av företag som Bristol-Myers Squibb, Merck , Merck KGaA, Roche och AstraZeneca .