Neonatal alloimmun trombocytopeni

Foster och neonatal alloimmun trombocytopeni
Andra namn	fetal och neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT), feto-maternal alloimmun trombocytopeni (FMAITP, FMAIT)
Specialitet	Pediatrik

Neonatal alloimmun trombocytopeni ( NAITP , NAIT , NATP eller NAT ) är en sjukdom som drabbar spädbarn där antalet blodplättar minskar eftersom moderns immunförsvar angriper hennes foster eller nyföddas blodplättar . Ett lågt antal blodplättar ökar risken för blödningar hos foster och nyfödda. Om blödningen uppstår i hjärnan kan det bli långtidseffekter.

Trombocytantigener ärvs från både mamma och pappa . NAIT orsakas av antikroppar specifika för trombocytantigener som ärvts från fadern men som saknas hos modern. Fostertransfusioner (eller fosterblödning) resulterar i att moderns immunsystem känner igen dessa antigener som icke-jag, med efterföljande generering av alloreaktiva antikroppar som passerar placentan. NAIT orsakas följaktligen av transplacental passage av maternell trombocytspecifik alloantikropp och sällan humana leukocytantigen ( HLA ) allo-antikroppar (som uttrycks av blodplättar) till foster vars blodplättar uttrycker motsvarande antigener.

NAIT förekommer hos någonstans mellan 1/800 och 1/5000 levande födda. Nyare studier av NAIT verkar tyda på att det förekommer hos cirka 1/600 levande födda i den kaukasiska befolkningen.

tecken och symtom

Diagnosen NAIT ställs vanligtvis efter ett tillfälligt fynd av lågt antal blodplättar på ett blodprov eller på grund av blödningskomplikationer som sträcker sig från blåmärken eller petekier till intrakraniell blödning hos fostret eller nyfödd.

Ofta är minskningen av trombocytantalet mild och de drabbade nyfödda förblir i stort sett asymtomatiska. NAIT är den vanligaste orsaken till ett mycket lågt antal trombocyter och den vanligaste orsaken till intrakraniell blödning i termen nyfödd.

Vid svår trombocytopeni kan de nyfödda uppvisa blödningskomplikationer vid eller några timmar efter förlossningen. Den allvarligaste komplikationen är intrakraniell blödning, vilket leder till döden hos cirka 10 % av symtomatiska barn eller neurologiska följdsjukdomar i 20 % av fallen. 80 % av de intrakraniella blödningarna inträffar före födseln. Efter födseln är den största risken för blödning under de fyra första dagarna av livet.

Relaterade förhållanden

Immun trombocytopen purpura ( ITP ), ibland kallad idiopatisk trombocytopen purpura, är ett tillstånd där autoantikroppar riktas mot en patients egna blodplättar, vilket orsakar trombocytdestruktion och trombocytopeni. Anti-trombocytautoantikroppar hos en gravid kvinna med immun trombocytopen purpura kommer att angripa patientens egna blodplättar och kommer även att passera placentan och reagera mot fostrets trombocyter. Därför ITP en betydande orsak till foster- och neonatal immun trombocytopeni. Cirka 10 % av nyfödda som drabbas av ITP kommer att ha trombocytantal <50 000 μL ⁻¹ och 1 % till 2 % kommer att ha en risk för intracerebral blödning jämförbar med spädbarn med NAIT .

Mödrar med trombocytopeni eller en tidigare diagnos av ITP bör testas för antikroppar mot trombocyter i serum. En kvinna med symptomatisk trombocytopeni och en identifierbar anti-trombocytantikropp bör påbörjas med behandling för sin ITP som kan innefatta steroider eller IVIG . Fosterblodanalys för att fastställa trombocytantalet utförs i allmänhet inte eftersom ITP -inducerad trombocytopeni hos fostret i allmänhet är mindre allvarlig än NAIT . Blodplättstransfusioner kan utföras hos nyfödda, beroende på graden av trombocytopeni.

Andra tillstånd som orsakar lågt antal blodplättar

Andra tillstånd som kan orsaka ett lågt antal blodplättar hos den nyfödda inkluderar bakteriell och viral infektion, spridd intravaskulär koagulation och andra sällsynta medfödda tillstånd associerade med ett lågt antal blodplättar.

Patofysiologi

Blodplättar har många proteiner på ytan. Varje person har en annan uppsättning proteiner, som ärvs från sina föräldrar. Dessa olika blodplättsproteiner bildar olika blodplättsgrupper, precis som olika proteiner på röda blodkroppar bildar olika blodgrupper . Dessa skillnader påverkar inte hur blodplättarna fungerar. Men om ett barn ärver ett protein som finns på faderns blodplättar men som saknas från moderns blodplättar, kan mamman svara på detta främmande protein genom att utveckla en antikropp som bekämpar det.

Denna antikropp kan passera från moderns blod till barnets blod och fästa vid barnets blodplättar. Denna antikropp förstör barnets blodplättar och undertrycker produktionen av fostrets blodplättar, de tros också försvaga blodkärlens väggar (kärlintegritet) och påverka produktionen av nya blodkärl ( angiogenes ). Detta resulterar i en ökad risk för blödning för barnet, vilket kan leda till att barnet dör. Moderns antikroppar kan finnas kvar i barnets blodomlopp i veckor, och blödning kan uppstå hos barnet före födseln (foster), under födseln eller efter födseln (neonatal).

Ett antal olika proteiner kan orsaka NAIT, ca 80% av fallen orsakas av antikroppar mot trombocytantigen HPA -1a , 15% av anti- HPA -5b och 5% av andra antikroppar (t.ex. HPA -1b , HPA -15, HPA -3 och HPA -9b). HPA -1a finns i 98 % av befolkningen i USA, vilket tyder på att cirka 2 % av kvinnorna som är HPA -1a-negativa kan löpa risk för NAIT under graviditeten. Naturligtvis måste även faderns antigenuttryck beaktas - i de flesta fall är pappan HPA -1a/1a eller 1a/1b och mamman är HPA -1b/1b med anti- HPA -1a antikroppar. Hos kvinnor av asiatisk härkomst HPA- 4-antigener de vanligaste inblandade.

Studier har visat ett samband mellan moderns HLA typ DRw52a (DRB3* 0101) och utvecklingen av anti- HPA -1a.

De kränkande antikropparna är av IgG-subtyp och kan därför passera placentan och komma in i fostrets cirkulation.

Till skillnad från hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda uppträder NAIT under den första graviditeten i upp till 50 % av fallen, och de drabbade fostren kan utveckla svår trombocytopeni (<50 000 μL -1 ⁾ mycket tidigt under graviditeten (så tidigt som 20 veckors graviditet, överensstämmer med utvecklingen av blodplättsantigener, och större delen av tiden in utero ). Vanligtvis ökar trombocytopenin när graviditeten fortskrider. Under den första graviditeten NAIT ofta inte förrän vid födseln när den nyfödda uppvisar klassiska symtom på trombocytopeni inklusive petekier , blåmärken eller intrakraniell blödning. In utero intrakraniell blödning förekommer i cirka 10 % till 30 % av de drabbade fallen (och NAIT tros vara den underliggande orsaken i de flesta fall av intrakraniell blödning på grund av trombocytopeni - större än alla andra orsaker till trombocytopeni tillsammans). Risken för blödning är omvänt relaterad till trombocytantalet med störst risk när trombocytantalet är under 100 000 μL ^-1 .

Återfallet av NAIT har uppskattats till mer än 80 % i efterföljande graviditeter där fostret också bär på målblombocytantigenet. Efterföljande fall av NAIT kan vara likvärdiga eller allvarligare.

Fostrets respons på NAIT varierar och kan innefatta kompensatorisk extramedullär hematopoies. I sällsynta fall kan fetala hydrops utvecklas. Fetal anemi (i närvaro av inkompatibilitet med röda blodkroppar) kan också förekomma.

Diagnos

Läkare kan överväga en diagnos av NAIT om de märker blödning eller blåmärken hos en baby, eller lågt antal blodplättar på ett blodprov efter födseln, eller neurologiska symtom. Vissa spädbarn kan ha ett specifikt utslag som kallas " petekkier ". Om en diagnos av NAIT misstänks, ska barnet behandlas som om det hade NAIT tills diagnosen är bekräftad.

Diagnosen bekräftas genom att ta blodprover från barnets föräldrar, och ibland barnet. Maternal och paternal trombocytantigen fenotypning och screening av moderns serum för anti-trombocytantikroppar kan utföras. Dessutom kan blodplättsantigengenotypning utföras på moderns och faderns blod för att fastställa den exakta karaktären av inkompatibiliteten .

Antalet trombocyter hos nyfödda vid laboratorietester är vanligtvis under 20 000 μL ^-1 . Högre antal kan tyda på en annan diagnos, såsom moderns immuntrombocytopen purpura .

Även hos lindrigt drabbade spädbarn är det viktigt att helt undersöka och diagnostisera barnet eftersom resultaten kan vara avgörande för en effektiv hantering av eventuella framtida graviditeter.

Behandling

Under graviditet

Förlossningsbehandling sker endast om en mamma har fått ett tidigare drabbat barn eller en familjemedlem har fått ett drabbat barn.

Interventioner kan klassificeras som invasiva eller icke-invasiva.

En genomgång av bevisen har visat att invasiv behandling resulterade i en relativt hög komplikationsfrekvens (främst för tidigt akut kejsarsnitt ) på 11 % per behandlad graviditet. Icke-invasiv behandling visade sig också vara effektiv, men utan den relativt höga andelen negativa utfall som ses med invasiv behandling. De drog slutsatsen att den första linjens antenatal behandling vid NAIT bör vara icke-invasiv med intravenös administrering av immunglobulin varje vecka, med eller utan tillägg av kortikosteroider .

Nya internationella riktlinjer har nu rekommenderat icke-invasiv behandling av NAIT. Tidigare hade det inte funnits någon internationell konsensus om den optimala förlossningshanteringen av NAIT, och många strategier hade använts i olika centra som specialiserade sig på förlossningsbehandling.

Invasiv hantering

Blodprovtagning från foster från navelsträngen och intrauterin blodplättstransfusion var den första förlossningsbehandlingen för NAIT för att förhindra intracerebral blödning. Detta rekommenderas dock inte längre rutinmässigt på grund av den allvarliga risken för skador. Cordocentesis i närvaro av ett lågt antal blodplättar kan leda till allvarliga komplikationer, dessa inkluderade bromsning av barnets hjärta (fosterbradykardi), tamponader av sladden och blödningskomplikationer hos barnet, inklusive blodförgiftning . Fosterblodprover beräknas orsaka barnets död i 1,3 % av procedurerna, men förekomsten varierar avsevärt från centrum till centrum. Med en total risk för fostrets död på grund av de upprepade procedurerna på cirka 3 % (17 dödsfall av 485 graviditeter).

Dessutom, med tanke på den korta livslängden för transfunderade blodplättar, behövs transfusioner regelbundet, vilket ökar den totala risken för barnets död. Om intrauterina blodplättstransfusioner utförs, upprepas de vanligtvis varje vecka (trombocytlivslängden efter transfusion är cirka 8 till 10 dagar). Trombocyter som administreras till fostret måste vara negativa för den skyldige antigenet (ofta HPA -1a, som nämnts ovan). Många blodleverantörer (som amerikanska Röda Korset ; NHS Blood and Transplant ; United Blood Services ) har identifierat HPA -1a- och 5b-negativa donatorer. En alternativ donator är en mamma som naturligtvis är negativ för den skyldige antigenet. Hon måste dock uppfylla de allmänna kriterierna för donation och trombocyter som mottas från mamman måste tvättas för att avlägsna den kränkande alloantikroppen och bestrålas för att minska risken för transplantat-mot-värd-sjukdom . Om blodplättstransfusioner är brådskande kan inkompatibla trombocyter användas, med förutsättningen att de kan vara mindre effektiva och att administrering av någon blodprodukt medför risk.

Alla administrerade cellulära blodprodukter måste bestrålas för att minska risken för transplantat-mot-värd-sjukdom hos fostret. Dessutom bör alla administrerade blodprodukter vara CMV -reducerade ( CMV- seronegativa och leukoreducerade anses i huvudsak vara likvärdiga för att minska risken för CMV ).

Icke-invasiv hantering

Användning av intravenöst immunglobulin ( IVIG ) under graviditet och omedelbart efter födseln har visat sig hjälpa till att minska eller lindra effekterna av NAIT hos spädbarn och minska svårighetsgraden av trombocytopeni. Den vanligaste behandlingen är veckovis IVIG- infusioner med en dos på 1 g/kg med början vid 12 till 16 graviditetsvecka hos kvinnor som har haft ett tidigare drabbat barn med en intrakraniell blödning. För alla andra graviditeter bör användningen av IVIG diskuteras och, om så är indicerat, bör den påbörjas före 24 veckors graviditet och fortsätta fram till barnets födelse. I vissa fall ökas denna dos till 2 g/kg och/eller kombineras med en kur av prednisolon beroende på de exakta omständigheterna i fallet.

I en recension fann de att enbart IVIG under graviditet förhindrade intrakraniell blödning i 98,7 % av de behandlade graviditeterna (4 fall inträffade i 315 graviditeter). Detta är en liknande uppskattning som en tidigare granskning som endast bedömde bevisen inom randomiserade kontrollerade studier. De fann inte heller någon konsekvent fördel med att lägga till steroider till IVIG.

Målet med både IVIG och blodplättstransfusion är att undvika blödningar. Ultraljudsövervakning för att upptäcka blödning hos fostret rekommenderas inte då upptäckt av intrakraniell blödning i allmänhet indikerar permanent hjärnskada (det finns inget ingrepp som kan göras för att vända skadan när den väl har inträffat).

Före förlossningen är det möjligt att fostrets trombocytantal inte är känt på grund av de höga riskerna med cordocentesis (se ovan). Om trombocytantalet inte är känt bör assisterade former av förlossning, till exempel pincett eller ventouse , undvikas för att minska risken för skada. Om förlossningen har planerats bör antigennegativa trombocyter vara tillgängliga om spädbarnets trombocytantal är lågt på ett navelsträngsblodprov.

Efter födseln

Den snabbaste effektiva behandlingen hos spädbarn med svår blödning och/eller mycket lågt antal trombocyter (<30 000 μL ⁻¹ ) är transfusion av kompatibla trombocyter (dvs. blodplättar från en donator som, liksom mamman, saknar det orsakande antigenet). Om antigennegativa trombocyter inte är tillgängliga, ska standardblodplättstransfusioner hos neonatala ges tills antigennegativa trombocyter blir tillgängliga. Om en blodplättstransfusion inte är tillgänglig omedelbart kan spädbarnet ges IVIG (1g/kg), men detta kommer inte att ha någon effekt på trombocytantalet före 24 till 72 timmar.

En blodplättstransfusion krävs omedelbart om det finns en allvarlig eller livshotande blödning. Om livshotande blödning uppstår, till exempel en intrakraniell blödning , måste trombocytantalet ökas för att minska risken för ytterligare blödning (> 100 000 μL ^-1 ).

Alla spädbarn med misstänkt NAIT bör genomgå ett ultraljud av huvudet inom de första 24 timmarna efter födseln för att säkerställa att det inte finns några tecken på en intrakraniell blödning .

Om spädbarnet har ett blodplättsantal >30 000 μL ⁻¹ och inga tecken på blödning, kan barnet övervakas med blodvärden tills blodvärdet återgår till det normala, utan att någon ytterligare behandling behövs. Tidigare har infusioner av IVIG (1 g/kg/dag i två dagar) getts till spädbarnet och har visat sig snabbt öka antalet trombocyter . Men IVIG- och blodplättstransfusioner är också förknippade med skada och bör därför undvikas om de inte är nödvändiga.

Efter en första påverkad graviditet, om en mamma har planer för en efterföljande graviditet, ska mamman och pappan skrivas in för trombocytantigener och mamman screenas för alloantikroppar. Testning är tillgänglig genom referenslaboratorier (som ARUP ). DNA- testning av fadern kan användas för att fastställa zygositeten hos det inblandade antigenet och därmed risken för framtida graviditeter (om homozygot för antigenet kommer alla efterföljande graviditeter att påverkas, om det är heterozygota finns det en ungefärlig 50 % risk för varje efterföljande graviditet) . Under efterföljande graviditeter kan fostrets genotyp också bestämmas med hjälp av fostervattenanalys eller moderns blod så tidigt som 18 veckors graviditet för att definitivt fastställa risken för fostret.

externa länkar

• [1]