In situ lymfoid neoplasi

In situ lymfoid neoplasi
Specialitet	Hematologi , onkologi
Symtom	Asymtomatisk
Komplikationer	Kan utvecklas till follikulärt lymfom eller mantelcellslymfom ; kan vara förknippad med utvecklingen av vissa andra lymfoida maligniteter
Varaktighet	Kronisk
Typer	In situ follikulärt lymfom; in situ mantelcellslymfom
Behandling	Uppföljningstester för utveckling av follikulärt eller mantelcellslymfom eller andra lymfoida maligniteter

In situ lymfoid neoplasi ( ISLN , även kallat in situ lymfom) är ett precanceröst tillstånd som nyligen klassificerades av Världshälsoorganisationen 2016. Organisationen erkände två subtyper av ISLN: in situ follikulär neoplasi (ISFN) och in situ mantelcellsneoplasi (ISMCL) ). ISFN och ISMCL är patologiska ansamlingar av lymfocyter i könscentrum respektive mantelzoner i folliklarna som befolkar lymfoida organ som lymfkörtlar . Dessa lymfocyter är monoklonala (dvs. ättlingar till en enda förfäderscell) B-celler som kan utvecklas till follikulära (FL) respektive mantelcellslymfom (MCL) .

När den används för att karakterisera en neoplasm , har in situ hänvisat till en lokal, oförstörande ansamling i en vävnad av celler som har likheter med de maligna cellerna i en av de cancerformer som kan utvecklas i denna vävnad. Ansamlingarna på plats kan utvecklas till den malignitet som deras celler liknar. Termen, även om den är lätt tillämpbar på onormala cellansamlingar i fasta vävnader, såsom de i livmoderhalsen, har varit svår att tillämpa på lymfvävnad eftersom många av dessa vävnads celler normalt rör sig genom blod och lymfkärl för att ockupera andra vävnader. På senare tid har emellertid monoklonala B-celler med några nyckelegenskaper hos de maligna B-cellerna i FL eller MCL visat sig ackumuleras i en eller flera lymfoida vävnader. Dessa ansamlingar är lokaliserade, icke-destruktiva (dvs. utplånar inte en vävnads normala arkitektur), premaligna och betraktas därför nu som in situ- störningar liknande dem i fasta vävnader.

ISFN och ISMCL är vanligtvis indolenta, asymtomatiska störningar som sällan utvecklas till malignitet. Typiskt diagnostiseras de baserat på fynden i lymfoida vävnader som undersökts av andra skäl. ISLN har likheter med monoklonal B-cellslymfocytos (MBL). MLB består av fyra undertyper: kronisk lymfatisk leukemi/små lymfocyt-MBL (dvs. CLL/SLL-MBL), atypisk CLL/SLL-MBL, icke-CLL/SLL-MBL och monoklonal B-cellslymfocytos i marginalzonen (CBL- MZ). Dessa MBL-subtyper är indolenta, asymtomatiska, monoklonala B-cellstörningar diagnostiserade, i allmänhet tillfälligtvis, genom att hitta cirkulationen av ett relativt stort antal monoklonala B-celler som till sin typ motsvarar de maligniteter till vilka de kan utvecklas. ISLN skiljer sig från MCL genom att dess B-celler finns främst i lymfoid vävnad, det involverar olika monoklonala B-cellstyper och det utvecklas vanligtvis till en uppsättning olika typer av lymfoida maligniteter. Emellertid 1) MBL-störningar utvecklas till FL eller MCL, 2) ett litet antal av de B-celler som är involverade i ISFN kan cirkulera hos individer som har eller kommer att utveckla ISFN, och 3) B-cellerna i MBL kan ackumuleras i lymfoida vävnader .

Presentation

ISFL och ISMCL är i allmänhet asymtomatiska störningar som upptäckts i lymfoida vävnader som undersöktes av andra skäl. Vanligtvis är en follikel(er) i en eller flera ytliga lymfkörtlar platsen för dessa störningar. Emellertid kan folliklarna i djupa lymfkörtlar, buken eller i tonsiller, tarmar, mjälte, parotiskörtel eller sköldkörtel härbärgera sjukdomen i ISFL medan en follikel(er) i tunntarmen, blindtarmen, okulär adnexa , nasofarynx , orofarynx , eller mjälte kan hysa störningen i ISMCL. Prevalensen av dessa störningar i oselekterade lymfkörtelprover rapporteras vara ~2,8 % respektive 0,35 %. Flera vävnader kan vara inblandade i vissa fall. Båda störningarna förekommer huvudsakligen hos medelålders och äldre individer där ISFL är dubbelt så vanligt hos män än hos kvinnor.

Patofysiologi

In situ follikulärt lymfom

In situ follikulärt lymfom har också benämnts follikulärt lymfom in situ ; follikulärt lymfom av B-celler av obestämd betydelse; intrafollikulär neoplasi/ in situ follikulärt lymfom; in situ lokalisering av follikulärt lymfom; begynnande follikulärt lymfom; och follikulärt lymfom av kompartmenterade follikulära centrala celler. Störningen involverar en ackumulering av monoklonala B-celler i lymfoidvävnadens germinala centra. Dessa B-celler bär vanligtvis en translokation mellan position 32 på den långa (dvs "q") armen av kromosom 14 och position 21 på kromosom 18:s q-arm. Samma t(14:18)q32:q21)-translokation är ett genetiskt kännetecken för FL och placerar genen B-cellslymfom 2 ( BCL2 ) på kromosom 18 vid position q21.33 med immunglobulinets tunga kedja ( IGH@ ) på kromosom 14 i position q21. Som en konsekvens BCL2 sin produkt, BCL2 apoptosregulator (dvs. Bcl2). Blc2 fungerar för att hämma programmerad celldöd och därigenom förlänga cellöverlevnaden. Överuttrycket av Bcl2 i B-cellerna av ISFL tros vara en kritisk faktor i deras patologiska ackumulering och efterföljande maligna progression.

Små antal (t.ex. 1 på 100 000) av cirkulerande blodkroppar som bär t(14:18)q32:q21)-translokationen finns hos 50-67% av i övrigt friska individer. Prevalensen av detta fynd ökar med ålder, tobaksrökning, exponering för bekämpningsmedel och ras (50-70% hos kaukasier, 10-20% hos japanska individer). Eftersom de flesta individer med denna translokation i sina blodkroppar inte utvecklar ISFL eller FL, måste t(14:18)(q32:q21), samtidigt som det förlänger cellöverlevnaden, bara vara ett steg i utvecklingen av dessa sjukdomar. Translokationen föreslås ske under den tidiga utvecklingen av omogna benmärgs -B-celler (dvs pre-B-celler/pro-B-celler) varefter dessa celler cirkulerar fritt och i sällsynta fall ackumuleras i de germinala centra av lymfoida folliklar för att form ISFL. Mekanismen/mekanismerna som gynnar denna lokalisering och ackumulering är oklar. Upp till 6 % av individerna med ISFL går vidare till FL. Denna progression kan involvera förvärvet av andra genomiska avvikelser i ISFL B-celler såsom mutationer i följande gener: 1) EZH2 (kodar polycomb repressivt komplex 2 familjeprotein som är involverat i att upprätthålla det transkriptionella repressiva tillståndet för olika gener och hittas i upp till 27 % av FL-fallen); 2) CREBBP (kodar för CREB-bindande protein som bidrar till aktiveringen av olika gener); 3) TNFSF14 (kodar tumörnekrosfaktor-superfamiljmedlem 14, en medlem av tumörnekrosfaktor-superfamiljen som kan fungera som en samstimulerande faktor för aktiveringen av lymfoida celler); och 4) KMT2D (kodar för histon-lysin N-metyltransferas 2D, ett histonmetyltransferas som reglerar uttrycket av olika gener). ISFL kan också förvärva många kopienummervariationer (dvs. duplikationer och deletioner av en del av en kromosom tillsammans med någon av generna som finns däri) som kan bidra till FL. I alla fall är antalet genetiska abnormiteter som förvärvats i B-cellerna i ISFL mycket mindre än de i FL.

In situ mantelcellsneoplasi

In situ mantelcellsneoplasi har också benämnts in situ involvering av MCL-liknande celler och in situ -liknande B-celler av osäker betydelse. Störningen involverar ackumulering av monoklonala B-celler i det inre lagret av mantelzonen av lymfoida folliklar. I de flesta fall av ISFL bär dessa B-celler en translokation mellan position 13 på q-armen av kromosom 11 och position 32 på kromosom 14:s q-arm. Denna t(11:14)q13:q32)-translokation, som är ett kännetecken som finns i de flesta fall av MCL, placerar CCND1- genen vid position 13.3 på q-armen av kromosom 11 med IGH@ -lokuset på kromosom 14 vid position q21. Som en konsekvens CCND1 cyklin D1, ett protein som främjar cellcykeln och därigenom cellulär proliferation. Överuttrycket av cyklin D1 tros vara en viktig faktor i utvecklingen av ISMCL och dess utveckling till MCL.

Extremt låga antal cirkulerande blodkroppar som bär t(11:14)q13:q32)-translokationen förekommer hos 1-8% av friska individer. Även om dessa cellers roll för att orsaka ISMCL inte har klarlagts, föreslås det att, i likhet med händelserna i utvecklingen av ISFL, sker denna translokation i benmärgspre-B-celler/pro-B-celler, varefter cellerna cirkulerar fritt och i sällsynta fall ackumuleras i mantelzonen av lymfoida folliklar för att bilda ISMCL och därefter MCl. Utveckling av ISMCL och MCL från benmärg och cirkulerande B-celler som bär t(14:18)q32:q21)-transformationen är mycket mindre vanligt än utvecklingen av ISFL från benmärg och cirkulations-ISFL-celler som bär t(11:14) q13:q32) translokation, kanske för att överuttrycket av cyklin D2 är svagare än Bcl2-överuttryck i driver celler att ackumuleras och bli maligna. Progressionen av ISMCL till MCL verkar involvera förvärvet av andra genetiska förändringar i ISMCL B-celler. Deletioner och mutationer av TP53 (belägen på den korta (dvs. "p") armen av kromosom 17 vid position p13.1 (dvs. vid 17p13.1 och kodar för ett tumörsuppressorprotein ); CDKN2A och CDKN2A (båda lokaliserade vid 9p21.3 och kodar för cyklinberoende kinashämmare 2A respektive cyklinberoende kinashämmare 2B som reglerar cellcykeln) ; RB1 ( placerad vid 13q14.2 och kodar för tumörsuppressorn och cellcykelregulatorn, retinoblastom 1); och ATM (placerad vid 11q223. kodar för ATM-serin/treoninkinas, ett kinas som reglerar aktiviteten hos olika tumörsuppressorer och cellcykelproteiner. Det kan också innebära vinster i uttrycket av MYC och BMI1 (som kodar för c-Myc- och B-lymfom Mo-MLV-insättningsregion 1 homologa protonkogener ) . Men rollerna för dessa genprodukter är osäkra eftersom det finns mängder av andra genetiska abnormiteter i MCL som kan bidra till progressionen av ISMCL till MCL.

Diagnos

ISFL

Diagnosen ISFL kräver att känsliga immunokemimetoder finner att germinala centra men inte andra platser för involverade lymffolliklar innehåller monotont uppträdande eller ibland atypiska lymfocyter som starkt uttrycker Bcl2 på grund av at(13:18)(q32:q21) translokation. Vanligtvis uttrycker dessa celler också starkt CD10 , måttligt uttrycker CD20 och Bcl6 och prolifererar långsamt enligt definitionen av deras Ki-67- nivåer. Folliklarna har ofta ett reaktivt, hyperplastiskt utseende men follikelmanteln liksom den omgivande lymfoida vävnaden behåller en övergripande normal arkitektur. ISFL är associerat med uppenbar FL som förekommer samtidigt i samma eller andra lymfoida vävnader i 16-23% av fallen. Vid diagnos eller därefter kan ISFL också vara associerat med andra lymfoida maligniteter inklusive mjältens marginalzonslymfom , KLL/SLL , marginalzonens lymfom , perifert T-cellslymfom som inte specificerats på annat sätt och klassiskt Hodgkin-lymfom .

Differentialdiagnos

ISFL särskiljs från reaktiva hyperplastiska germinala centra genom närvaron av lymfocyter som uttrycker de markörer som citerades i föregående avsnitt, särskilt Bcl2. ISFL är dock associerat med uppenbar FL som förekommer samtidigt i samma eller andra lymfoida vävnader i 16-23% av fallen. Screeningstudier såsom CT-skanningar och benmärgsundersökningar rekommenderas för att fastställa förekomsten av mjält-FL, marginalzonslymfom, KLL/SLL, marginalzonslymfom, perifert T-cellslymfom som inte specificerats på annat sätt eller klassiskt Hodgkin-lymfom .

ISMCL

Diagnosen av ISMCL kräver att känsliga immunokemimetoder finner att marginalzonen av germinala centra för involverade lymffolliklar innehåller lymfocyter som starkt uttrycker cyklin D1 på grund av at(11:14)q13:q32) translokation. Dessa germinala centra uppvisar typiskt reaktiv hyperplasi. De neoplastiska lymfocyterna uttrycker vanligtvis också CD20 , SOX11 och immunglobulin D men uttrycker vanligtvis inte två markörer som vanligtvis uttrycks i MCL, CD5 och CD43 . De cyklin D1-uttryckande lymfocyterna befolkar i allmänhet de inre skikten av marginalzonen, men ibland kan vissa av dessa celler identifieras i de groddcentrum som omges av dessa marginalzoner såväl som i benmärgen. Cellerna stör inte den övergripande arkitekturen hos de involverade folliklarna. Vid tidpunkten för diagnoser visar sig ISMCL ibland vara associerad med uppenbar MCL i samma eller andra vävnader och kan vid diagnos eller någon gång därefter vara associerad med KLL/SLL, marginalzonslymfom och FL.

Differentialdiagnos

ISMCL särskiljs från reaktiv germinal centerhyperplasi genom närvaron av mantelzonslymfocyter som uttrycker cyklin D1 såväl som de andra markörerna som beskrivs ovan. Screeningstudier såsom datortomografi och benmärgsundersökningar rekommenderas för att avgöra om MCL, CLL/SLL, marginalzonslymfom eller FL är närvarande.

Behandling

Behandlingen av båda subtyperna av in situ lymfoid neoplasi, när den inte är associerad med förekomsten av lymfoida maligniteter som beskrivs ovan, är regelbundna uppföljningar för att kontrollera utvecklingen av dessa maligniteter. Uppföljning av 33 patienter med ISFL under en period av 12 till 132 månader diagnostiserade FL med progressionstider på 15 och 29 månader hos två (6 % av alla följde) patienter. Studier av utvecklingen av andra typer av lymfoida maligniteter i ISFL baseras i första hand på fallrapporter. Enstaka studier tyder på att ISFL-patienter som uppvisar höga nivåer av cirkulerande t(13:18)(q32:q21) translokationspositiva lymfocyter eller Bcl2-positiva lymfocyter som har mutationer i EZH2-genen löper ökad risk för och/ eller har en kortare tid innan utveckling, FL. Uppföljningsstudier av patienter med ISMCL är begränsade. ISMCL har visat sig ha varit närvarande 2–86 månader innan patienter utvecklade MCL, men endast 1 av 15 patienter som följdes i >1 år utvecklade maligniteten. Det har föreslagits att mutationer i ATM- och CHK2 -generna kan vara associerade med en ökad risk för och/eller en kortare tid innan MCL utvecklas. In situ lymfoid neoplasi-patienter som har eller utvecklar FL, MCL eller annan lymfoid malignitet behandlas för sina maligniteter.