BMI1

BMI1
Tillgängliga strukturer
PDB	Human UniProt-sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, FLVI2/PCGF4, RNF51, flvi-2/bmi-1, BMI1 proto-onkogen, polycomb ringfinger
Externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa

Polycomb komplexprotein BMI-1 även känt som polycomb group RING finger protein 4 (PCGF4) eller RING finger protein 51 (RNF51) är ett protein som hos människor kodas av BMI1 -genen ( B-cellsspecifik Moloney murine leukemi virus integration site 1 ). BMI1 är en polycomb ringfinger onkogen .

Fungera

BMI1 (B-lymfom Mo-MLV-insättningsregion 1-homolog) har rapporterats som en onkogen genom att reglera p16 och p19 , som är cellcykelinhibitorgener . Bmi1-knockout hos möss resulterar i defekter i hematopoiesis , skelettmönster, neurologiska funktioner och utveckling av lillhjärnan . Nyligen har det rapporterats att BMI1 snabbt rekryteras till platser med DNA-skada, där det varar i över 8 timmar. Förlust av BMI1 leder till strålningskänslig och försämrad reparation av DNA-dubbelsträngsbrott genom homolog rekombination.

Bmi1 är nödvändigt för effektiv självförnyande celldelning av vuxna hematopoetiska stamceller såväl som neurala stamceller från vuxna perifera och centrala nervsystemet. Det är dock mindre viktigt för genereringen av differentierad avkomma. Med tanke på att fenotypiska förändringar i Bmi1 knockout-möss är många och att Bmi1 har mycket bred vävnadsfördelning, är det möjligt att det reglerar självförnyelsen av andra typer av somatiska stamceller.

Bmi1 tros också hämma åldrande i neuroner genom undertryckandet av p53 .

Bmi-1-proteinet interagerar med flera signalvägar som innehåller Wnt , Akt , Notch , Hedgehog och receptortyrosinkinaser (RTK). I Ewing-sarkomfamiljen av tumörer (ESFT), skulle nedbrytningen av BMI-1-genen i hög grad påverka signalvägarna Notch och Wnt som är viktiga för ESFT-bildning och utveckling. Bmi-1 visades förmedla effekten av Hedgehog-signalvägen på bröststamcellsproliferation. Bmi-1 reglerar också flera nedströmsfaktorer eller gener. Det förtrycker p19Arf och p16Ink4a. Bmi-1-/- neurala stamceller och HSCs har hög expressionsnivå av p19Arf och p16Ink4a vilket minskade spridningshastigheten. Bmi-1 indikeras också som en nyckelfaktor för att kontrollera Th2-celldifferentiering och utveckling genom att stabilisera GATA-transkriptionsfaktorer.

Strukturera

BMI-1-genen är 10,04 kb med 10 exon och är mycket konserverad sekvens mellan arter. Den humana BMI-1-genen lokaliseras vid kromosom 10 (10p11.23). Bmi-1-proteinet består av 326 aminosyror och har en molekylvikt på 36949 Da. Bmi1 har ett RING-finger vid N-terminalen och en central helix-turn-helix- domän. Ringfingerdomänen är en cysteinrik domän (CRD) involverad i zinkbindning och bidrar till ubiquitineringsprocessen. Bindningen av bmi-1 till Ring 1B skulle aktivera E3 ubiquitinligasaktiviteten kraftigt. Det indikeras att både RING-domänen och den utökade N-terminala svansen bidrar till interaktionen mellan bmi-1 och Ring IB.

Klinisk signifikans

Överuttryck av Bmi1 tycks spela en viktig roll vid flera typer av cancer, såsom urinblåsa, hud, prostata, bröst, äggstockar, kolorektala samt hematologiska maligniteter. Dess amplifiering och överuttryck är särskilt uttalad i mantelcellslymfom . Att hämma BMI1 har visat sig hämma spridningen av glioblastoma multiforme , kemoresistent äggstockscancer , prostata- , pankreascancer och hudcancer . Självförnyelse av kolorektal cancerstamcell minskades genom BMI1-hämning. Koloncancerstamcellerna i musxenotransplantat kan elimineras genom att hämma BMI-1-genen, vilket ger en ny potentiell metod för att behandla kolorektal cancer.

Enligt en studie av kanadensiska läkare kan förlusten av BMI1-genuttrycket i mänskliga neuroner spela en direkt roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom .

Interaktioner

BMI1 har visat sig interagera med:

PHC1 ,
PHC2 ,
RING1 , och
ZBTB16 ,

externa länkar

Mänskligt BMI1- genomplacering och BMI1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P35226 (Polycomb komplexprotein BMI-1) vid PDBe-KB .

Vidare läsning

Ginjala V, Nacerddine K, Kulkarni A, Oza J, Hill SJ, Yao M, Citterio E, van Lohuizen M, Ganesan S (maj 2011). "BMI1 rekryteras till DNA-avbrott och bidrar till DNA-skada-inducerad H2A ubiquitination och reparation. " Mol. Cell. Biol . 31 (10): 1972–82. doi : 10.1128/MCB.00981-10 . PMC 3133356 . PMID 21383063 .
Alkema MJ, van der Lugt NM, Bobeldijk RC, Berns A, van Lohuizen M (1995). "Transformation av axiellt skelett på grund av överuttryck av bmi-1 i transgena möss". Naturen . 374 (6524): 724–7. Bibcode : 1995Natur.374..724A . doi : 10.1038/374724a0 . PMID 7715727 . S2CID 4335040 .
Alkema MJ, Wiegant J, Raap AK, Berns A, van Lohuizen M (1994). "Karakterisering och kromosomal lokalisering av den mänskliga proto-onkogenen BMI-1". Brum. Mol. Genet . 2 (10): 1597–603. doi : 10.1093/hmg/2.10.1597 . PMID 8268912 .
Levy LS, Lobelle-Rich PA, Overbaugh J (1993). "flvi-2, ett mål för retroviral insättningsmutagenes i felina tymuslymfosarkom, kodar för bmi-1". Onkogen . 8 (7): 1833–8. PMID 8390036 .
Alkema MJ, Bronk M, Verhoeven E, Otte A, van 't Veer LJ , Berns A, van Lohuizen M (1997). "Identifiering av Bmi1-interagerande proteiner som beståndsdelar av ett multimert däggdjurspolykamkomplex" . Genes Dev . 11 (2): 226–40. doi : 10.1101/gad.11.2.226 . PMID 9009205 .
Gunster MJ, Satijn DP, Hamer KM, den Blaauwen JL, de Bruijn D, Alkema MJ, van Lohuizen M, van Driel R, Otte AP (1997). "Identifiering och karakterisering av interaktioner mellan ryggradsdjurets polycomb-gruppprotein BMI1 och humana homologer av polyhomeotic" . Mol. Cell. Biol . 17 (4): 2326–35. doi : 10.1128/mcb.17.4.2326 . PMC 232081 . PMID 9121482 .
Satijn DP, Gunster MJ, van der Vlag J, Hamer KM, Schul W, Alkema MJ, Saurin AJ, Freemont PS, van Driel R, Otte AP (1997). "RING1 är associerad med polycomb-gruppproteinkomplexet och fungerar som en transkriptionsrepressor" . Mol. Cell. Biol . 17 (7): 4105–13. doi : 10.1128/mcb.17.7.4105 . PMC 232264 . PMID 9199346 .
Alkema MJ, Jacobs J, Voncken JW, Jenkins NA, Copeland NG, Satijn DP, Otte AP, Berns A, van Lohuizen M (1997). "MPc2, en ny murin homolog av Drosophila polycomb-proteinet är en medlem av muspolycomb-transkriptionsrepressorkomplexet". J. Mol. Biol . 273 (5): 993–1003. doi : 10.1006/jmbi.1997.1372 . PMID 9367786 .
Satijn DP, Otte AP (1999). "RING1 interagerar med flera polycomb-gruppproteiner och visar tumörframkallande aktivitet" . Mol. Cell. Biol . 19 (1): 57–68. doi : 10.1128/mcb.19.1.57 . PMC 83865 . PMID 9858531 .
Voncken JW, Schweizer D, Aagaard L, Sattler L, Jantsch MF, van Lohuizen M (2000). "Kromatin-association av Polycomb-gruppproteinet BMI1 är cellcykelreglerad och korrelerar med dess fosforyleringsstatus". J. Cell Sci . 112 (24): 4627–39. doi : 10.1242/jcs.112.24.4627 . PMID 10574711 .
Bárdos JI, Saurin AJ, Tissot C, Duprez E, Freemont PS (2000). "HPC3 är en ny human polycomb ortolog som interagerar och associerar med RING1 och Bmi1 och har transkriptionsförtryckande egenskaper" . J. Biol. Chem . 275 (37): 28785–92. doi : 10.1074/jbc.M001835200 . PMID 10825164 .
Trimarchi JM, Fairchild B, Wen J, Lees JA (2001). "E2F6-transkriptionsfaktorn är en komponent i det Bmi1-innehållande polykamkomplexet som innehåller däggdjur" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (4): 1519–24. doi : 10.1073/pnas.041597698 . PMC 29289 . PMID 11171983 .
Levine SS, Weiss A, Erdjument-Bromage H, Shao Z, Tempst P, Kingston RE (2002). "Kärnan i det polycomb repressiva komplexet är kompositionsmässigt och funktionellt bevarat i flugor och människor" . Mol. Cell. Biol . 22 (17): 6070–8. doi : 10.1128/MCB.22.17.6070-6078.2002 . PMC 134016 . PMID 12167701 .
Suzuki M, Mizutani-Koseki Y, Fujimura Y, Miyagishima H, Kaneko T, Takada Y, Akasaka T, Tanzawa H, Takihara Y, Nakano M, Masumoto H, Vidal M, Isono K, Koseki H (2002). "Involvering av Polycomb-gruppgenen Ring1B i specifikationen av den främre-bakre axeln hos möss". Utveckling . 129 (18): 4171–83. doi : 10.1242/dev.129.18.4171 . PMID 12183370 .
Dimri GP, Martinez JL, Jacobs JJ, Keblusek P, Itahana K, Van Lohuizen M, Campisi J, Wazer DE, Band V (2002). "Bmi-1-onkogenen inducerar telomerasaktivitet och förevigar mänskliga bröstepitelceller". Cancer Res . 62 (16): 4736–45. PMID 12183433 .
Barna M, Merghoub T, Costoya JA, Ruggero D, Branford M, Bergia A, Samori B, Pandolfi PP (2002). "Plzf förmedlar transkriptionell repression av HoxD-genuttryck genom kromatinremodellering" . Dev. Cell . 3 (4): 499–510. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00289-7 . PMID 12408802 .
Cmarko D, Verschure PJ, Otte AP, van Driel R, Fakan S (2003). "Polycomb group gen tystande proteiner är koncentrerade i perikromatinavdelningen i däggdjurskärnan" . J. Cell Sci . 116 (Pt 2): 335–43. doi : 10.1242/jcs.00225 . PMID 12482919 .
Itahana K, Zou Y, Itahana Y, Martinez JL, Beausejour C, Jacobs JJ, Van Lohuizen M, Band V, Campisi J, Dimri GP (2003). "Kontroll av den replikativa livslängden för mänskliga fibroblaster av p16 och Polycomb Protein Bmi-1" . Mol. Cell. Biol . 23 (1): 389–401. doi : 10.1128/MCB.23.1.389-401.2003 . PMC 140680 . PMID 12482990 .
Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (2003). "Bmi-1 krävs för underhåll av vuxna självförnyande hematopoetiska stamceller". Naturen . 423 (6937): 302–5. Bibcode : 2003Natur.423..302P . doi : 10.1038/nature01587 . hdl : 2027.42/62508 . PMID 12714971 . S2CID 4403711 .
Xia ZB, Anderson M, Diaz MO, Zeleznik-Le NJ (2003). "MLL-repressionsdomän interagerar med histon-deacetylaser, polykamgruppsproteinerna HPC2 och BMI-1 och det corepressor C-terminala bindande proteinet" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (14): 8342–7. Bibcode : 2003PNAS..100.8342X . doi : 10.1073/pnas.1436338100 . PMC 166231 . PMID 12829790 .