MDA5
| IFIH1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, interferon inducerat med helikas C-domän 1, IMD95 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MDA5 (melanomdifferentieringsassocierat protein 5) är ett RIG-I-liknande receptor dsRNA - helikasenzym som kodas av IFIH1 - genen hos människor . MDA5 är en del av familjen RIG-I-liknande receptorer (RLR), som även inkluderar RIG-I och LGP2 , och fungerar som en mönsterigenkänningsreceptor som kan detektera virus . Det anses allmänt att MDA5 känner igen dubbelsträngat RNA (dsRNA) över 2000 nts i längd, men det har visats att även om MDA5 kan detektera och binda till cytoplasmatiskt dsRNA, aktiveras det också av ett högmolekylärt RNA-komplex som består av ssRNA och dsRNA . För många virus är effektiva MDA5-medierade antivirala svar beroende av funktionellt aktiv LGP2 . Signaleringskaskaderna i MDA5 initieras via CARD-domän. Vissa observationer gjorda i cancerceller visar att MDA5 också interagerar med cellulärt RNA kan inducera ett autoinflammatoriskt svar.
Fungera
Som en mönsterigenkänningsreceptor
MDA5 kan detektera långa dsRNA, det genomiska RNA från dsRNA-virus såväl som replikativa mellanprodukter av både positiva och negativa sense-RNA-virus. MDA5 har också visat sig interagera med ett antal kemiska modifieringar av RNA . Det eukaryota budbärar-RNA:t, till exempel, metyleras ofta vid 2'-O-positionen av den första och andra nukleotiden bakom 5'- locket . Dessa strukturer kallas cap1 respektive cap2. MDA5 kan detektera frånvaron av 2′-O-metylering, binda till denna typ av RNA och initiera ett immunsvar.
Mekanism
Aktiverad MDA5 interagerar med mitokondriella antivirala signalproteiner ( MAVS ) genom dess kaspasaktiverings- och rekryteringsdomäner (CARDs) vid N-terminalen. MAVS fungerar sedan som ett multiproteinkomplex för att rekrytera hämmaren av nukleär faktor kappa-B kinas subenhet epsilon (IKKε) tillsammans med serin/treonin-proteinkinas 1 (TBK1). Detta orsakar fosforyleringen och transporten av de interferonreglerande faktorerna 3 och 7 (IRF3 och IRF7) in i cellens kärna. Väl där inducerar de regulatoriska faktorerna transkriptionen av typ I -interferongenerna IFN-β och IFN-α.
Strukturera
MDA5 klassificeras som ett ATP-beroende DExD/H box RNA-helikas. Den omfattar 2 CARD-domäner belägna vid N-terminalen , en gångjärnsregion och helikasdomänen som består av domänerna RecA-liknande Hel1 och Hel2. En annan gångjärnsregion förbinder den C-terminala domänen (CTD) som är ansvarig för igenkänningen och bindningen av RNA. Förutom det positivt laddade spåret som känner igen RNA, innehåller CTD också en zinkbindande domän.
DEAD boxproteiner, kännetecknade av det konserverade motivet Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), är förmodade RNA-helikaser . De är inblandade i ett antal cellulära processer som involverar förändring av RNAs sekundära struktur, såsom translationsinitiering, nukleär och mitokondriell splitsning och ribosom- och spliceosomsammansättning . Baserat på deras distributionsmönster, tros vissa medlemmar av denna familj vara involverade i embryogenes, spermatogenes och cellulär tillväxt och delning. Denna gen kodar för ett DEAD box-protein som är uppreglerat som svar på behandling med beta-interferon (IFN-β) och en proteinkinas C-aktiverande förening, mezerein (MEZ). Irreversibel omprogrammering av melanom kan uppnås genom behandling med båda dessa medel; behandling med endera medlet enbart uppnår endast reversibel differentiering.
Klinisk signifikans
Mutationer i IFIH1/MDA5 är associerade med Singleton-Mertens syndrom och till Aicardi-Goutières syndrom .
Vissa IFIH1 SNP är associerade med ökad risk för typ 1-diabetes .
Antikroppar mot MDA5 är associerade med amyopatisk dermatomyosit med snabbt progressiv interstitiell lungsjukdom .
Vidare läsning
- Kang DC, Gopalkrishnan RV, Wu Q, Jankowsky E, Pyle AM, Fisher PB (januari 2002). "mda-5: Ett interferon-inducerbart förmodat RNA-helikas med dubbelsträngad RNA-beroende ATPas-aktivitet och melanomtillväxthämmande egenskaper" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (2): 637–42. Bibcode : 2002PNAS...99..637K . doi : 10.1073/pnas.022637199 . PMC 117358 . PMID 11805321 .
- Kovacsovics M, Martinon F, Micheau O, Bodmer JL, Hofmann K, Tschopp J (maj 2002). "Överuttryck av Helicard, ett CARD-innehållande helikas som klyvs under apoptos, påskyndar DNA-nedbrytning" . Aktuell biologi . 12 (10): 838–43. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00842-4 . PMID 12015121 . S2CID 177124 .
- Cocude C, Truong MJ, Billaut-Mulot O, Delsart V, Darcissac E, Capron A, et al. (december 2003). "Ett nytt cellulärt RNA-helikas, RH116, reglerar differentiellt celltillväxt, programmerad celldöd och replikation av humant immunbristvirus typ 1. " Journal of General Virology . 84 (Pt 12): 3215–3225. doi : 10.1099/vir.0.19300-0 . PMID 14645903 .
- Kang DC, Gopalkrishnan RV, Lin L, Randolph A, Valerie K, Pestka S, Fisher PB (mars 2004). "Expressionsanalys och genomisk karakterisering av human melanomdifferentiering associerad gen-5, mda-5: en ny typ I interferon-responsiv apoptosinducerande gen" . Onkogen . 23 (9): 1789–800. doi : 10.1038/sj.onc.1207300 . PMID 14676839 .
- Andrejeva J, Childs KS, Young DF, Carlos TS, Stock N, Goodbourn S, Randall RE (december 2004). "V-proteinerna från paramyxovirus binder det IFN-inducerbara RNA-helikaset, mda-5, och hämmar dess aktivering av IFN-beta-promotorn" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (49): 17264–9. Bibcode : 2004PNAS..10117264A . doi : 10.1073/pnas.0407639101 . PMC 535396 . PMID 15563593 .
- Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K, et al. (september 2005). "Delade och unika funktioner hos DExD/H-box-helikaserna RIG-I, MDA5 och LGP2 i antiviral medfödd immunitet" . Journal of Immunology . 175 (5): 2851–8. doi : 10.4049/jimmunol.175.5.2851 . PMID 16116171 .
- Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, et al. (oktober 2005). "IPS-1, en adapter som utlöser RIG-I- och Mda5-medierad typ I-interferoninduktion". Nature Immunology . 6 (10): 981–8. doi : 10.1038/ni1243 . PMID 16127453 . S2CID 31479259 .
- Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, Tschopp J (oktober 2005). "Cardif är ett adapterprotein i den antivirala RIG-I-vägen och riktas mot hepatit C-virus" ( PDF) . Naturen . 437 (7062): 1167–72. Bibcode : 2005Natur.437.1167M . doi : 10.1038/nature04193 . PMID 16177806 . S2CID 4391603 .
- Lin L, Su Z, Lebedeva IV, Gupta P, Boukerche H, Rai T, et al. (november 2006). "Aktivering av Ras/Raf skyddar celler från melanomdifferentieringsassocierad gen-5-inducerad apoptos" . Celldöd och differentiering . 13 (11): 1982–93. doi : 10.1038/sj.cdd.4401899 . PMID 16575407 .
- Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, Field S, Burren O, Smink LJ, et al. (juni 2006). "En genomomfattande associationsstudie av icke-synonyma SNP identifierar ett typ 1-diabeteslokus i den interferoninducerade helikasregionen (IFIH1). Naturgenetik . 38 (6): 617–9. doi : 10.1038/ng1800 . PMID 16699517 . S2CID 32731078 .
- Berghäll H, Sirén J, Sarkar D, Julkunen I, Fisher PB, Vainionpää R, Matikainen S (juli 2006). "Det interferon-inducerbara RNA-helikaset, mda-5, är involverat i mässlingsvirus-inducerat uttryck av antivirala cytokiner". Mikrober och infektion . 8 (8): 2138–44. doi : 10.1016/j.micinf.2006.04.005 . PMID 16782388 .
- Sirén J, Imaizumi T, Sarkar D, Pietilä T, Noah DL, Lin R, et al. (juli 2006). "Retinsyrainducerbar gen-I och mda-5 är involverade i influensa A-virus-inducerat uttryck av antivirala cytokiner". Mikrober och infektion . 8 (8): 2013–20. doi : 10.1016/j.micinf.2006.02.028 . PMID 16797201 .
- Barral PM, Morrison JM, Drahos J, Gupta P, Sarkar D, Fisher PB, Racaniello VR (april 2007). "MDA-5 klyvs i poliovirusinfekterade celler" . Journal of Virology . 81 (8): 3677–84. doi : 10.1128/JVI.01360-06 . PMC 1866155 . PMID 17267501 .
- Marinou I, Montgomery DS, Dickson MC, Binks MH, Moore DJ, Bax DE, Wilson AG (2007). "Interferonet inducerat med helikasdomän 1 A946T polymorfism är inte associerat med reumatoid artrit" . Artritforskning och terapi . 9 (2): R40. doi : 10.1186/ar2179 . PMC 1906818 . PMID 17442111 .
- Sutherland A, Davies J, Owen CJ, Vaikkakara S, Walker C, Cheetham TD, et al. (augusti 2007). "Genomisk polymorfism vid det interferoninducerade helikas-lokuset (IFIH1) bidrar till känsligheten för Graves sjukdom" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (8): 3338–41. doi : 10.1210/jc.2007-0173 . PMC 6952273 . PMID 17535987 .
- Matsukura S, Kokubu F, Kurokawa M, Kawaguchi M, Ieki K, Kuga H, et al. (2007). "Roll för RIG-I, MDA-5 och PKR på uttrycket av inflammatoriska kemokiner inducerade av syntetiskt dsRNA i luftvägsepitelceller". International Archives of Allergy and Immunology . 143 Suppl 1: 80–3. doi : 10.1159/000101411 . PMID 17541283 . S2CID 19437603 .
externa länkar
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : Q9BYX4 (Interferon-inducerat helikas C-domän-innehållande protein 1) vid PDBe-KB .