Bensotriklorid

Bensotriklorid
Namn
	Föredraget IUPAC-namn (Triklormetyl)bensen
	Andra namn ; ; ; Toluentriklorid Fenylkloroform α,α,α-Triklortoluen PhCCl3
Identifierare
CAS-nummer	98-07-7 ;
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
ChEBI	CHEBI:82274 ;
ChEMBL	ChEMBL1347516;
ChemSpider	13882366 ;
ECHA InfoCard	100.002.395
EG-nummer	202-634-5;
KEGG	C19166 ;
PubChem CID	7367;
RTECS-nummer	XT9275000;
UNII	U62VHG99AM ;
FN-nummer	2226
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID1020148 ;
	InChI InChI=1S/C7H5Cl3/c8-7(9,10)6-4-2-1-3-5-6/h1-5H Nyckel: XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N ;
	LEDER ClC(Cl)(Cl)c1cccccl;
Egenskaper
Kemisk formel	C7H5Cl3 _ _ _ _ _
Molar massa	195,48
Utseende	Klar vätska
Odör	obehaglig
Densitet	1,3756 g/ml
Smältpunkt	−5,0 °C (23,0 °F; 268,1 K)
Kokpunkt	220,8 °C (429,4 °F; 493,9 K)
Vattenlöslighet	0,05 g/L
Löslighet	organiska lösningsmedel
Faror
	Arbetssäkerhet och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror	potentiellt yrkesmässigt cancerframkallande
	GHS- märkning :
Piktogram
Signalord	Fara
Faroangivelser	H302 , H305 , H315 , H318 , H331 , H335 , H350
Skyddsangivelser	P201 , P202 , P261 , P264 , P270 , P271 , P280 , P281 , P301+P312 , P302 +P352 , P304+P340 , P305 + P351+P351 + P338 + 3P , P1 12, P321 , P330 , P332 + P313 , P362 , P403+P233 , P405 , P501
NFPA 704 (branddiamant)	3 1 0
Flampunkt	97,22 °C (207,00 °F; 370,37 K)
; Självantändningstemperatur _	420 °C (788 °F; 693 K)
	Dödlig dos eller koncentration (LD, LC):
LD 50 ( mediandos )	120 mg/kg (i råttor) [ citat behövs ]
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). ( vad är ?) Infobox referenser

Bensotriklorid (BTC), även känd som α,α,α-triklortoluen, fenylkloroform eller (triklormetyl)bensen, är en organisk förening med formeln C ₆ H ₅ CCl ₃ . Bensotriklorid är ett instabilt, färglöst eller något gulaktigt, trögflytande, klorerat kolväte med en genomträngande lukt. Bensotriklorid används i stor utsträckning som en kemisk mellanprodukt för produkter av olika klasser, dvs färgämnen och antimikrobiella medel .

Struktur och reaktivitet

Bensotriklorid är en dåligt vattenlöslig, klar till gulaktig vätska med en genomträngande lukt. Det hydrolyserar snabbt till bensoesyra och saltsyra med en halveringstid på cirka 2,4 minuter, vilket gör föreningen instabil i närvaro av vatten. I andra kemiska reaktioner reagerar bensotriklorid vid det klorerade α-kolet , till exempel i substitutionsreaktioner. Det används som en mellanprodukt i syntesen av bensoylklorid , bensotrifluorid och 2,4-dihydroxibensofenon som i sin tur också är mellanprodukter i andra reaktioner:

C ₆ H ₅ CCl ₃ + resorcinol → 2,4-dihydroxibensofenon

C ₆ H ₅ CCl ₃ + H ₂ O → C ₆ H ₅ C(O) Cl + 2 HCl

C ₆ H ₅ CCl ₃ + 3 KF → C ₆ H ₅ CF3 ₊ 3 KCl

Dessa föreningar används vidare för att syntetisera kemikalier som behövs inom läkemedelsindustrin ( bensoylperoxid ), syntes av bekämpningsmedel, färgämnen och UV-absorberande föreningar som ofta används i färg och plast för att förhindra nedbrytning av solljus .

Produktion

Produktionskapaciteten för bensotriklorid uppskattades till 80 000 ton för år 2000. Den produceras genom friradikalklorering av toluen , katalyserad av lätta eller radikala initiatorer som dibensoylperoxid . Mono- och di-klorerade mellanprodukter observeras som bensylklorid och bensalklorid :

C ₆ H ₅ CH ₃ + Cl ₂ → C ₆ H ₅ CH ₂ Cl + HCl

C ₆ H ₅ CH ₂ Cl + Cl ₂ → C ₆ H ₅ CHCl ₂ + HCl

C ₆ H ₅ CHCl ₂ + Cl ₂ → C ₆ H5CC13 ₊ HCl _{_} _

förordning

Bensotriklorid klassificeras som ett extremt farligt ämne i USA enligt definitionen i avsnitt 302 i US Emergency Planning and Community Right-to-Know Act (42 USC 11002), och därför är dess användning föremål för en lista över rapporteringskrav från företag eller institutioner som syntetiserar, lagrar eller använder det i stora mängder. Under 2018 har EU:s medlemsländer godkänt ett förslag från EU-kommissionen om att begränsa användningen av cancerframkallande, mutagena och reproduktionstoxiska (CMR) ämnen i kläder, textilier och skor. Under 2015 publicerade kommissionen en preliminär lista med 286 CMR som den föreslog att begränsa. Bensotriklorid listades i detta dokument som en giftig och cancerframkallande förening.

Enligt den harmoniserade klassificeringen och märkningen (CLP00) som godkänts av Europeiska Unionen (EU) är detta ämne giftigt vid inandning, orsakar allvarliga ögonskador, kan orsaka cancer, orsaka hudirritation, är skadligt vid förtäring och kan orsaka irritation i luftvägarna.

Ämnesomsättning

I ett råttexperiment med radiomärkt [14C]-bensotriklorid administrerades en enstaka dos på 40 mg/kg kroppsvikt. Absorptionshalveringstiden för BTC från mag-tarmkanalen bestämdes till 3 timmar. Koncentrationen i blodet toppade efter 4 timmar och nådde 6,5 ppm, detta minskade till 2,6 ppm efter 24 timmar. Elimineringen av halveringstiden i blod var 22 timmar. Eliminering skedde för 90 % genom urin och 10 % genom feces. Efter 72 timmar fanns fortfarande 1,5 % av dosen i vävnaden. De högsta koncentrationsnivåerna fanns i lever, njure och fett.

BTC metaboliseras snabbt via hydrolys till bensoesyra och saltsyra . Denna bensoesyra metaboliseras först till bensoyl-CoA, som metaboliseras till hippursyra genom att ersätta CoA med glycin . Denna hippursyra utsöndras sedan. 90 % av BTC återvanns från råtturinen som hippursyra medan små mängder bensoesyra (0,7 %) och fenylättiksyra (0,8 %) också var närvarande. Fyra oidentifierade metaboliter (5,5%) fanns också i urinen.

Giftighet

Tecken på toxicitet

Flera symtom är relaterade till den testade exponeringen för bensotriklorid (BTC) hos råttor: irritation av ögon, hud och luftvägar. Under ocklusiva förhållanden visade kaninhud som exponerades för BTC irritation. Därefter rapporterades allvarlig ögonirritation hos kaniner efter administrering av 0,1 ml BTC. Denna ögonirritation varade i upp till 7 dagar. Slutligen tyder flera råttstudier på de akuta toxiska effekterna på att andningsorganen kommer att vara irriterade efter inandning eller oralt upptag av BTC.

Effekterna av upprepad inandning, uppskattade med experiment på råttor, inkluderar följande. BTC kan leda till bronkit och bronkopneumoni , deprimerad viktökning och flämtning. Mikroskopiskt inflammation och skivepitelmetaplasi av cellerna som kantar näs-, luftstrupe-, bronkial- och bronkiolapitel uppträda hos råttor. Histopatologiskt infiltrerar en ökad förekomst av portala inflammatoriska celler levern och även gallgångsproliferation kommer sannolikt att inträffa.

Toxiciteten av BTC i däggdjur utvärderades av Chu I. et al. (1984) genom att spåra flera egenskaper hos råttor under 28 dagar efter oralt intag av BTC. Tillväxthastighet och matkonsumtion visade sig inte påverkas av behandlingen. Inga dödsfall inträffade under dessa försök.

Djurtoxicitet

Akut förgiftning

Inandning

Inandning av 1147 mg/m ³ bensotriklorid (BTC) under 3 timmar resulterade i att 1 av 6 hanråttor dog (efter 3 dagar). Å andra sidan, inandning av 995 mg/m ³ BTC under 3 timmar resulterade i att 4 av 6 honråttor dog inom 13 dagar. Att reducera exponeringstiden till endast en timme med en koncentration strax över 800 mg/m ³ resulterade dock i att inga han- eller honråttor dog. De behandlade råttorna hade irriterade mun- och ögonslemhinnor, medan beteende och andning förändrades i upp till 13 dagar.

Dermal

Av 10 honråttor dog 1 efter att ha exponerats för 5000 mg/kg kroppsvikt av BTC. Detta indikerar att den dödliga mediandosen , LD50 _- värdet, är högre än 5000 mg/kg kroppsvikt. Råttorna visade sedering från dag 1 till dag 8-10.

Oral

Vid studier av 15 hanråttor och 15 honråttor per dosgrupp fann man efter att ha fått en oral dos en LD ₅₀ på 2188 mg/kg kroppsvikt och en LD _{50 på 1590 mg/kg kroppsvikt för hanar respektive honor.} Ansträngd andning, polyuri , blodig urin och minskad aktivitet observerades, som varade från 15 minuter efter intag till 7–9 dagar. De avlidna råttorna hade tomma tarmkanaler och vitstippade magar. Dessutom resulterade administrering av ren förening i en manlig LD50 _på 1249 mg/kg kroppsvikt. Symtom hos dessa hanråttor inkluderade: blodiga ögon, ataxi , kramper, diures , viktminskning. En annan studie fann en LD ₅₀ på 770 mg/kg (hane) och 702 mg/kg (hona) efter administrering av dessa råttor med bensoylklorid i majsolja. Förutom samma symtom som beskrivits tidigare, påträffades tymus med röda härdar och gulfärgad urogenital region och vätskefyllda tarmar vid obduktion av lungstockningar .

Toxicitet vid upprepad dos

Inandning

De toxiska effekterna av upprepad bensotrikloridexponering har utvärderats för inandning, hudexponering och oralt intag. Efter upprepad exponering för en koncentration av 12,8 mg/m ³ två gånger i veckan under 30 minuter, under 12 månader hos möss, observerades svår bronkit och bronkial pneumoni . Efter exponering av 5,1 mg/m ³ under 6 timmar om dagen, 5 dagar i veckan i 4 veckor, observerades inga negativa effekter hos råttor. Observera att exponeringstiderna liknar en 5-dagars arbetsvecka (dock med endast 30 timmar).

Dermal

Efter dermal administrering på kaniner mellan 50 och 200 mg/kg kroppsvikt per dag (5 dagar i veckan, 3 veckor) observerades hudirritation upp till nekros , vilket tyder på att det är hudirriterande.

Oral

Efter matning av råttor med 0,048–53 mg/kg kroppsvikt i 28 dagar observerades endast mild mikroskopisk förändring av levernjure och sköldkörtelstruktur, även vid den lägsta dosen. Data som presenteras i denna studie tyder på att BTC har en låg grad av oral toxicitet hos råtta.

Mutagenicitet och cancerogenicitet

Inandning

Genotoxisk potential visades i bakterier och däggdjurscellsystem, mikrokärnbildning skedde i benmärgsceller. Faktisk ökning av cancerincidensen observerades också tydligt: Samma studie som fann bronkit efter långvarig andningsanvändning, fann att 81 % av mössen hade lungadenom ( 8 % i kontroll), 27 % hudadenom (0 % i kontroll), 11 % maligna lymfom (0 % i kontroll). Liknande studier visade också betydande carcinogenicitet. Detta visar att även om långvarig inandning skadar lungorna, ökar det också cancerrisken, vilket är en risk som kräver hårdare reglering.

Dermal

Dermala och orala studier visade alla signifikant ökning av lungcancer, tillsammans med antingen signifikant ökning av hudcancer respektive magcancer. Forskning, efter misstanke om carcinogenicitet i bensoylkloridproducerande fabriker, på ICR-möss visade också signifikant förekomst av tumörer: hudcancer (68 %) och lungtumörer (58 %) efter applicering av 2,3 mikroliter/djur två gånger i veckan i 50 veckor.

Oral

Hos människor är endast ett fåtal fall av lungcancer kopplade till antingen bensoylklorid eller bensotriklorid, även om rökning också kan ha spelat en roll. Både NCI-tesaurus och NPT-rapporter om cancerframkallande klassificerar BTC som "rimligen förväntat att vara cancerframkallande för människor", baserat på begränsade bevis för cancerogenicitet från studier på människor och tillräckliga bevis för cancerogenicitet från studier på försöksdjur.

Vatteneffekter

Daphnia magna (ett planktoniskt kräftdjur) testades, 24 h- EC50 på 50 mg/L hittades. De toxiska effekterna tillskrevs HCl -bildning, eftersom bensotriklorid snabbt dissocierar till den mycket mindre giftiga bensoesyran och HCl vid exponering för vatten. Genom att kompensera pH-minskningen i vatten från HCl negerades toxiska effekter, vilket tyder på att vattenförsurning är orsaken till den låga toxiciteten för vattenlevande liv. Bensoesyra har en EC50 på >100 mg/L mot vattenlevande organismer, är lätt biologiskt nedbrytbar och ackumuleras inte, så anses inte vara giftig för vattenlevande organismer.

Fertilitet

Inga omfattande studier gjordes på fertilitetseffekter. Eftersom den cancerframkallande potentialen i sig redan kräver omfattande restriktioner behövs inga ytterligare restriktioner för effekt på fertiliteten, även om de genotoxiska egenskaperna tyder på att fertiliteten kan påverkas.

Mekanism för toxicitet

En del av toxiciteten hos bensotriklorid kan förklaras av dess hydrolys till bensoesyra , vars ytterligare metabolism kan orsaka toxiska effekter. Bensoyl-CoA -bildning kan tömma acetyl-CoA- nivåerna, vilket hindrar processer som kräver acetyl-CoA, som glukoneogenes via pyruvatkarboxylas . ATP- nivåer i levern sänks också med 70-80%, vid doser på 720–1440 mg/kg bensoesyra via intraperitoneal injektion , genom att minska acetyl-CoA-tillgängligheten för ATP-produktion, vilket kan ha en lång rad konsekvenser för påverkade celler. Ammoniaktoxicitet kan förstärkas av bensoesyra, eftersom det hämmar ureagenes, vilket minskar ammoniakavgiftning. Dessutom kan bensoesyra tränga undan bilirubin från albuminerna , vilket utgör en risk för bilirubintoxicitet, eftersom den diffunderar in i vävnader.

Bensoesyra visade sig vara genotoxisk in vitro. Bensoesyra kan därför ha en roll i bensotrikloridcarcinogenicitet, men bensotriklorid har mer cancerframkallande potential än bensoesyra, vilket tyder på att en intermediär i hydrolys är ansvarig för åtminstone en del av cancerogeniciteten. Forskning visade att mutageniciteten inte orsakades av reaktiva syrearter (ROS) , men det klargjorde inte vilken metabolit som var den huvudsakliga cancerframkallande faktorn.