Yunis-Varons syndrom
| Yunis-Varons syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Kleidokraniell dysplasi med mikrognati, frånvarande tummar och distal afalangi |
 | |
| Yunis-Varons syndrom har ett autosomalt recessivt arvsmönster . | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
Yunis-Varons syndrom (YVS), även kallat kleidokraniell dysplasi med mikrognati eller frånvarande tummar och distal afalangi , är en extremt sällsynt autosomal recessiv multisystem medfödd sjukdom som påverkar skelettsystemet , ektodermal vävnad, hjärta och andningsorgan . Det beskrevs först av Emilio Yunis och Humberto Váron från National University of Colombia .
tecken och symtom
Genetik
Detta syndrom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Flera mutationer i den FIG4 -kodande genen visade sig orsaka Yunis-Varons syndrom. Vissa av dessa mutationer resulterar i fullständig förlust av proteinfunktion ; andra involverar aminosyraersättningar vid mycket konserverade rester. Inte alla mutationer i FIG4-genen resulterar i Yunis-Varons syndrom. Vissa mutationer leder till olika former av Charcot-Marie-Tooths sjukdom , amyotrofisk lateralskleros 11 och bilateral temporooccipital polymikrogyri .
Patienter som drabbats av Yunis-Varons syndrom är homozygota , sammansatta homozygota eller sammansatta heterozygota för skadliga mutationer i FIG4. [ överdrivet många citat ]
Djurmodell
Spongiform degeneration av mushjärnor orsakad av förändring av PI3P till PI(3,5)P2-omvandling är associerad med Charcot-Marie-Tooths sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS) genom ackumulering av Lc3II- , p62- och LAMP2 -proteiner, vilket också bidrar till inklusionskroppssjukdom . Manipulering av denna signallipid involverar odling av fibroblaster erhållna genom insättning av ETn2-beta (tidig transposon 2-beta) i intron 18 av FIG4-genen i ett vakuolärt membran från möss märkt blek tremor (plt). Dessa fibroblaster fylls med immunoreaktiva stora vakuoler; men ännu viktigare, deras onormala koncentration av PI(3,5)P2 visar bevarad funktion hos däggdjurs-FIG4 och sen endosom - lysosomaxelfel som är ansvarigt för brist på apoptos av neuroner och Schwann-celler (men stora motoraxoner går fortfarande förlorade medan demyelinisering fortfarande sker) . Däremot har homozygota FIG4-defekta (FIG4-/-) möss en minskning av myelin , speciellt i synnerverna ; men denna skada räddas av ett överuttryck av mänsklig FIG4 I41T vid lågnivåfunktion. Medan FIG4-null vuxna möss har makroskopiskt normala hjärnor med ökningar i apoptos och neuronal täthet med fördröjd cellmognad, upprätthåller neonatala möss alla neurologiska defekter. FIG4-uttryck i mushjärnceller är också jämförbart med det för calvaria , osteoblaster och benmärgsceller.
Patofysiologi
Mutationsmekanismen i FIG4 som orsakar Yunis-Varons syndrom involverar förändring av omvandlingen av fosfatidylinositol 3-fosfat (PI3P) till signalering av lipid fosfatidylinositol 3,5-bisfosfat (PI(3,5)P2). Eftersom denna omvandling i endosomala membran förändras dynamiskt med fissions- och fusionshändelser för att skapa/absorbera intracellulära transportvesiklar, har förstorade cytoplasmatiska vakuoler hittats i patientens neuroner, muskler och brosk. Dessa har identifierats som intracytoplasmatiska vakuoler (vätskesäckar inuti cellulär cytoplasma ) som orsakar överdriven uppbyggnad av vakuolerade makrofager i benmärg och perikardvätska i hjärtat. Vätskor kan också ansamlas i choroidutrymmen under näthinnan, vilket orsakar central serös retinopati eller korioretinopati och eventuellt synförlust. Paradoxalt nog ger överuttryck av FIG4 inte uppenbar morfologisk fenotyp av dessa vätskor som ackumuleras, utan förändrar PI(3,5)P2-nivåer vilket gör cellerna benägna att expandera genom utvidgning av intracellulära membran . Under expression förbättrar å andra sidan endosombärare och bildandet av vesiklar/ multivesikulära kroppar . Dysfunktion i centrala nervsystemet och omfattande skelettavvikelser tyder på en roll för fosfatidylinositol 3,5-bisfosfat, eller PI(3,5)P2, signalering i skelettutveckling och underhåll.
Diagnos
Funktioner hos Yunis–Varons syndrom inkluderar tillväxthämning före och efter födseln, defekt tillväxt av skallbenen tillsammans med fullständig eller partiell frånvaro av skulderbladen och karakteristiska ansiktsdrag. Ytterligare symtom kan inkludera abnormiteter i fingrar och/eller tår inklusive saknade naglar/fingrar. I de flesta fall spädbarn med denna sjukdom svåra matproblem och andningssvårigheter . Dessutom kan drabbade spädbarn ha hjärtfel. Osteodysplastier eller benabnormiteter kan vara tillräckligt allvarliga för att bli dödliga redan efter 10 veckors ålder, vilket gör dödlighet extremt vanlig under spädbarnsåldern.
Skelett
Defekter inkluderar cleidokranial dysplasi som onormal benutveckling genom hypoplastiska (frånvarande) nyckelben, inducerad makrokrani (onormal ökning av skallen) och diastas (separation) av suturer . Yunis–Varons syndrom orsakar också digitala anomalier eftersom de flesta patienter uppvisar aplasi (frånvaro) av tummar samt distala falanger eller hypoplasi (underutveckling) av proximal falang med frånvaro och/eller ålder av halluser '(stortår') distala falanger ibland med frånvarande . Bäckendysplasi kan också vara närvarande, vilket gör att höfterna dras tillbaka och avgränsas genom bilateral dislokation. Dessa missbildningar förutom mikrocefali och minskad förbening från sjukdomen kan delvis bero på den drabbade individens undermineraliserade skelett.
Neurologisk
Intraneurala inneslutningar (kroppar inuti neurala celler) med vakuolär degeneration är framträdande mestadels i patientens talamuskärnor , dentantkärnor , cerebellära cortex och inferior olivärkärnor . Hypoplasi av frontallober , corpus callosum , cerebellar vermis som förbinder de två hjärnhalvorna tillsammans med polymikrogyri som orsakar överdriven veckning som leder till en onormalt tjock cortex är också fenotyper av denna sjukdom.
Ansiktsbehandling
Tydliga tecken på Yunis-Varons syndrom inkluderar mjuka och stora fontaneller , hög panna, framstående ögon, stora öron med hypoplastiska lober, låg näsrygg, anteverterade näsborrar, kort filtrum ovanför läppen, högt välvd gom i taket av munnen, mikrognati . eller liten käke, och glest hår ( Hypotrichosis ) med frånvarande ögonbryn och ögonfransar.
Behandling
Tidiga insatser anses viktiga. För spädbarn övervakas andnings- och matsvårigheter. Terapierna som används är "symptomatiska och stödjande".
Epidemiologi
Yunis–Varons syndrom har beskrivits relativt nyligen på 1980-talet och sedan dess har mindre än 15 fall rapporterats runt om i världen. Många av spädbarnen överlevde inte längre än ett års ålder.