Viroporin
Viroporiner är små och vanligtvis hydrofoba multifunktionella virala proteiner som modifierar cellulära membran och därigenom underlättar virusfrisättning från infekterade celler. Viroporiner kan sammanfogas till oligomera jonkanaler eller porer i värdcellens membran , vilket gör det mer permeabelt och på så sätt underlätta utträdet av virioner från cellen . Många viroporiner har också ytterligare effekter på cellulär metabolism och homeostas förmedlad av protein-protein-interaktioner med värdcellsproteiner. Viroporiner är inte nödvändigtvis nödvändiga för viral replikation , men ökar tillväxthastigheten. De finns i en mängd olika virusgenom men är särskilt vanliga i RNA-virus . Många virus som orsakar sjukdomar hos människor uttrycker viroporiner. Dessa virus inkluderar hepatit C-virus , HIV-1 , influensa A-virus , poliovirus , respiratoriskt syncytialvirus och SARS-CoV .
Strukturera
Viroporiner är vanligtvis små - under 100 eller 120 aminosyrarester - och innehåller minst en region som kan vikas till en amfipatisk transmembranhelix . Vissa exempel innehåller också sträckor av basiska aminosyror, eller sträckor av aromatiska aminosyror som tros finnas i membranets gränsyta. Oligomerer av dessa proteiner, oftast tetramerer , bildar jonkanaler eller porer med vanligtvis svag jonselektivitet som tillåter diffusion av joner över cellmembranet . Porens molekylära arkitektur, dess grad av selektivitet, i vilken utsträckning den införlivar lipider från det omgivande membranet och närvaron av delar av proteinet som sträcker sig utanför membranet varierar alla mellan viroporiner och indikerar att dessa proteiner har en mångsidig uppsättning funktionella roller.
Klassificering
Ett föreslaget klassificeringsschema sorterar viroporiner i fyra klasser baserat på deras topologi och orientering i membranet. Klass I-viroporiner har en enkel transmembranhelix; i klass IA C-terminalen orienterad in i cytosolen och i klass IB är N-terminalen så orienterad. Klass II-viroporiner har ett helix-turn-helix- motiv med båda spiralerna som korsar membranet; i klass IIA är båda ändarna orienterade externt (extracellulärt eller mot lumen av det endoplasmatiska retikulumet ) och i klass IIB är ändarna orienterade mot cytosolen. Sannolika undantag från detta schema finns, såsom rotavirusproteinets icke- strukturella protein 4 .
Fungera
Väsentlighet
De flesta viroporiner är inte nödvändiga , men deras frånvaro minskar avsevärt effektiviteten av viral förökning. Det finns betydande variationer i konsekvenserna av utarmning av viroporin: medan hepatit C-virus inte kan föröka sig utan dess p7-protein , viroporin, ser influensa A-virus och HIV-1 en minskning av in vitro- viral titer på 10- till 100-faldigt i frånvaro av deras respektive viroporiner, men förblir kapabla att föröka sig. I de flesta fall kan frånvaro av viroporin i det virala genomet räddas genom närvaron av viroporin i trans , och ibland kan viral replikation delvis räddas i närvaro av ett annat viruss viroporin.
Membranpermeabilisering
Den mest välstuderade och väletablerade funktionen hos viroporiner är permeabiliseringen av cellmembranet för joner och små lösta ämnen. Innan själva viroporiner förstods som en klass var det välkänt att många virus inducerar membranpermeabilisering i infekterade celler; viroporiner är åtminstone delvis ansvariga för denna effekt, särskilt när den inträffar sent i den virala replikationscykeln. Viroporiner som uttrycks transgent , i frånvaro av deras ursprungsvirus, inducerar samma effekt, en egenskap som har underlättat upptäckten av viroporin.
I de flesta fall är porer som bildas av viroporiner icke-selektiva eller endast svagt selektiva för särskilda joner eller små molekyler. Vissa exempel visar dock stark selektivitet; exempel inkluderar influensa A-viruset M2 protonkanalprotein , som är mycket selektivt för protoner och är aktivt vid lågt pH , och Chlorella-viruset Kcv-proteinet, som är selektivt för kaliumjoner . En alternativ mekanism illustreras av SARS-CoV E-proteinet , som bildar en por som integrerar membranlipider vars polära huvudgrupper påverkar jonselektiviteten. Det homologa E-proteinet av SARS-CoV-2 har strukturellt karakteriserats av solid-state NMR och funnits bilda en pentamer som är permeabel för katjoner .
Förlust av membranpolarisering kan främja virala utbyten genom en mängd olika mekanismer som fungerar under hela den virala livscykeln. I höljeförsedda virus är viroporiner inte mycket koncentrerade i det virala höljet, men trots detta kan deras närvaro främja viralt inträde i cellen; influensa A-viruset är ett väl studerat exempel. organellers membran, såsom Golgi-apparaten, kan påverka dessa organellers inre miljö, vilket kan modulera proteinhandeln av virala proteiner eller skydda proteinerna från det låga pH som de annars skulle stöta på i dessa cellulära avdelningar. I icke-höljeförsedda virus kan förändringarna i membranpermeabiliteten vara tillräckliga för att inducera cellys , och därigenom tillåta de nya virionerna att lämna cellen. I höljeförsedda virus tros viroporins depolariseringseffekt främja viral knoppning. Att upphäva jonkanal- eller porfunktionen hos viroporiner, antingen genom mutationer som blockerar konduktans utan att störa andra funktioner eller genom kanalblockerande läkemedel, minskar eller eliminerar vanligen viral propagation.
Genomreplikation
De flesta virus som kodar för viroporiner kan replikera sina genom i frånvaro av viroporin, även om de har försämrad förökning. Rotavirus och picornavirus förlitar sig emellertid på sina viroporiner för att underlätta bildningen av viroplasma , eller specialiserade intracellulära avdelningar ombyggda från membranet av det endoplasmatiska retikulum i vilket genomreplikation sker.
Protein-protein interaktioner
Vissa viroporiner har etablerade funktionella effekter som utövas genom protein-proteininteraktioner . Till exempel HIV-1 viroporin Vpu viral spirande genom interaktioner med CD4 och tetherin , även om den exakta molekylära mekanismen för denna interaktion inte är känd. JC polyomavirus agnoproteinet fungerar som ett viroporin förutom andra roller som förmedlas genom interaktioner med virala proteiner såsom huvudkapsidproteinet VP1 .
Roll i sjukdom
Virulensfaktorer
Viroporiner kan också betraktas som virulensfaktorer ; i virus där viroporiner inte är väsentliga, är deras patogenicitet försvagad i frånvaro av viroporin utöver den nivå som förväntas av effekterna på virusförökningen. I vissa fall aktiverar viroporins membranpermeabiliserande effekter inflammasomen, ett proteinkomplex som är associerat med aktivering av medfödd immunitet som, när den är överaktiv, kan orsaka sjukdomssymtom.
Onkoproteiner
Humant papillomvirus 16 E5-protein, det minst väl studerade av de tre kända onkogena HPV-proteinerna, rapporterades 2012 vara ett viroporin. Detta var det första kända exemplet på ett onkogent viroporin.
Drogmål
Eftersom vissa viroporiner är väsentliga för virusförökning anses de ofta vara tilltalande läkemedelsmål för utveckling av antivirala läkemedel. Även om många kemiska föreningar har rapporterats störa jonkanalfunktionerna hos olika viroporiner, är klinisk användning relativt sällsynt. Amantadine , som upptäcktes på 1960-talet och har använts kliniskt mot influensa A under en tid, är ett exempel på ett läkemedel som riktar sig mot viroporin; dock fann en Cochrane-recension från 2014 ingen fördel för dess användning på barn eller äldre och US CDC rekommenderar inte läkemedel av denna klass på grund av utbredda resistensmutationer .
Exempel
Viroporiner kan hittas i ett stort antal virus med distinkta genomiska organisationer och replikationsmekanismer.
Denna tabell representerar en sammansättning av Tabell 1 från Gonzalez et al. 2003, Tabell 1 från Wang et al. 2011, och tabell 1, ruta 1 och ruta 2 från Nieva et al. 2012.
Se även
- Holins , små porbildande transmembranproteiner producerade av dsDNA- bakteriofager
externa länkar
-
Media relaterade till Viroporin på Wikimedia Commons
