Viral infektionsfaktor
| Viral smittsamhetsfaktor | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 HIV-1 Vif BC-box i komplex med human ELOB och ELOC ().
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | Vif | ||||||||
| Pfam | PF00559 | ||||||||
| InterPro | IPR000475 | ||||||||
| |||||||||
Viral infektivitetsfaktor , eller Vif, är ett tillbehörsprotein som finns i HIV och andra lentivirus . Dess roll är att störa den antivirala aktiviteten hos det humana enzymet APOBEC (specifikt APOBEC3G , kort och gott "A3G" och andra A3-enzymer) genom att rikta det mot ubiquitination och cellnedbrytning. APOBEC är ett cytidindeaminasenzym som muterar virala nukleinsyror.
Trots de funktionella och (svaga) strukturella likheterna kan Vif som finns i lentivirus fungera på ganska olika sätt. Till exempel HIV-1 Vif ("Vif 1 " härefter) och HIV-2 Vif ("Vif 2 ") till APOBEC från olika ändar av sig själva och har ett annat hämningsspektrum. Eftersom HIV-1 är äldre och mer virulent har många fler studier gjorts på Vif 1 än på Vif 2 . På liknande sätt har fler studier gjorts på HIV/ SIV Vif än på någon annan lentiviral Vif.
Mekanism
HIV-1
Vif 1 är ett protein på 23 kilodalton som är väsentligt för viral replikation. Vif 1 hämmar det cellulära proteinet, APOBEC3G , från att komma in i virion under knoppning från en värdcell genom att rikta det mot proteasomal nedbrytning. Vif 1 binder till A3G såväl som det cellulära Cullin5 E3 Ubiquitin Ligase ( ELOB - ELOC - CUL5 ) och en CBFB- kofaktor så att ligaset kan kapas för att märka A3G för nedbrytning. Kristallstrukturen för HIV-1 Vif BC-boxen i komplex med humant Elongin B och Elongin C löstes 2008, och strukturen för hela Vif 1 /E3-komplexet löstes 2014.
I frånvaro av Vif, orsakar APOBEC3G hypermutation av det virala genomet , vilket gör det död vid ankomst till nästa värdcell. APOBEC3G är således ett värdförsvar mot retroviral infektion som HIV-1 har övervunnit genom förvärvet av Vif. Vif 1 kan dessutom hämma human A3C-, A3D-, A3F- och A3H-haplotyp II, som alla på liknande sätt kan förpackas och orsaka hypermutation i Vif-brist HIV-1. Olika ytor på Vif 1 används för att binda A3C, A3F och A3G.
Vif kanske fortfarande kan hämma A3 på sätt oberoende av nedbrytning. Vif 1 verkar minska mängden A3-proteiner (inklusive A3D/G/F) förpackade i virionet och bromsa verkan av alla A3G som gör det.
Vif 1 ansågs vara ett fosfoprotein och fosforylering verkade krävas för virusinfektion. Men nya studier med användning av metabol märkning visade att serin/treonin-fosforylering av Vif 1 och A3G inte krävs för interaktionen av Vif 1 med A3G för Vif-beroende nedbrytning av A3G och den antivirala aktiviteten av A3G. En nyligen genomförd studie av Raja et al har dock visat att Host AKT-medierad fosforylering av HIV-1 Vif vid Thr20 stabiliserar den för att förbättra APOBEC3G-nedbrytning och potentiera HIV-1-smittsamhet.
HIV-2
Vif 2 är endast omkring ~30 % identisk på aminosyranivå med Vif 1 , ett resultat av den evolutionära separationen i olika källarter av de två virusen (se Subtyper av HIV ). 2014 upptäcktes att Vif 2 fäster till A3G och A3F med mycket olika rester jämfört med Vif 1 , och att det till skillnad från Vif 1 inte alls kan hämma A3D. 2016 fann man att Vif 2 också fäster på A3C annorlunda. År 2021 fann man att Vif 2 hämmar A3B (vilket HIV-1 inte gör) och att A3B kan hämma en Vif-mindre HIV-2 (men inte en Vif-less HIV-1). Eftersom A3B också är inblandad i hypermutation i cancer, kan denna upptäckt leda till ett sätt att bromsa cancerceller.
Från och med januari 2023 finns ingen struktur av Vif 2 i proteindatabanken . Det är dock känt från den relaterade Vif mac (SIV mac Vif) att den förmodligen binder A3B i samma orientering som Vif 1 gör för A3G.
Drogmål
Ända sedan 2000-talet har det funnits intresse för att utveckla läkemedel som avväpnar viruset genom att hämma Vif. En granskning från 2018 listar 17 små molekyler som kan stoppa viral replikation genom Vif-hämning, och kategoriserade dem i de funktionella kategorierna Vif-multimeriseringsinriktning, A3G-Vif-inriktning (två underkategorier av det avbrutna bindningsgränssnittet), Vif-EloC-inriktning och A3G -uppreglerande. Två av läkemedlen kontrollerades vidare med avseende på resistenspotential. Det visar sig att viruset kan bli resistent i laboratorieförhållanden efter exponering för ökande mängder av båda läkemedlen.
I juli 2021 beviljade den kinesiska nationella läkemedelsadministrationen villkorligt godkännande till azvudine , som påstår sig vara en dubbel nukleosid omvänt transkriptashämmare och HIV-1 Vif-hämmare.
Hos andra arter
Vif har hittats i andra lentivirus, inklusive Simian immunbristvirus (SIV), felint immunbristvirus (FIV; Pfam PF05851 ), Visna virus (MVV) och Caprine arthritis encefalit virus ( Pfam PF07401 ). Däggdjurs APOBEC3-enzymer är i en kapprustning med Vifs som finns i dessa virus, aktivt utvecklas och diversifieras för att undkomma inaktivering. De flesta Vifs använder CBFB med CRL-komplex (CUL2/5-RBX2-ELOB/C) som kofaktor/adapter, men Visna-maedi-virus (MVV) använder CYPA istället för CBFB. Bovint immunbristvirus Vif kräver ovanligt ingen av sådana adaptrar.
externa länkar
- vif+protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)