Varesplatib

Varesplatib
Varespladib.svg
Kliniska data

Graviditetskategori _
  • —
ATC-kod
  • ingen
Rättslig status
Rättslig status
  • undersökande
Identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysikaliska data
Formel C21H20N2O5 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 380,400 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • Ccc1c(C(=O)C(N)=O)c2c(OCC(=O)O)cccc2n1Cc1ccccc1
  • InChI=1S/C21H20N2O5/c1-2-14-19(20(26)21(22)27)18-15(9-6-10-16(18)28-12-17(24)25)23( 14)11-13-7-4-3-5-8-13/h3-10H,2,11-12H2,1H3,(H2,22,27)(H,24,25)  ☒ N
  • Nyckel:BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N  ☒ N
  ☒check N Y (vad är detta?)

Varesplatib är en hämmare av IIa-, V- och X -isoformerna av sekretoriskt fosfolipas A2 (sPLA2). Molekylen fungerar som ett antiinflammatoriskt medel genom att störa det första steget i arakidonsyravägen för inflammation . Från 2006 till 2012 undersöktes varespladib aktivt av Anthera Pharmaceuticals som en potentiell terapi för flera inflammatoriska sjukdomar , inklusive akut koronarsyndrom och akut bröstsyndrom . Försöket avbröts i mars 2012 på grund av otillräcklig effekt. Den selektiva sPLA2-hämmaren varespladib (IC50-värde 0,009 μM i kromogen analys, molfraktion 7,3X10-6) studerades i den randomiserade kliniska studien VISTA-16 (clinicaltrials.gov Identifier: NCT01130246) och resultaten i 20130246 publicerades i 20130246. av varespladib i denna miljö verkade vara potentiellt skadlig och därför inte en användbar strategi för att minska negativa kardiovaskulära utfall från akut koronarsyndrom. Sedan 2016 har vetenskaplig forskning fokuserat på användningen av Varesplatib som en hämmare av ormgiftgifter med hjälp av olika typer av in vitro- och in vivo-modeller. Varespladib visade en signifikant hämmande effekt på ormgift PLA 2 vilket gör det till en potentiell förstahandskandidat för läkemedelskandidat i ormbettsgiftbehandling. Under 2019 beviljade US Food and Drug Administration (FDA) varesplatib särläkemedelsstatus för dess potential att behandla ormbett.

Historia

Varesplatib methyl utvecklades ursprungligen gemensamt av Eli Lilly and Company och Shionogi & Co., Ltd. , och förvärvades av Anthera Pharmaceuticals 2006.

En fas II- studie visade selektiv sPLA2-hämning såväl som statistiskt signifikanta antiinflammatoriska svar och minskningar av LDL-kolesterolnivåer. Två andra fas II-studier, utförda på patienter med kranskärlssjukdom, fann signifikanta minskningar av sPLA2- och LDL-kolesterolnivåer, såväl som C-reaktivt protein (CRP) och andra inflammatoriska biomarkörer . Varesplatibmetyl har också visat sig ytterligare minska LDL och inflammatoriska biomarkörnivåer när det administreras i samband med en kolesterolsänkande statinbehandling .

Under 2010 inleddes en fas III-studie med titeln VISTA-16 för att utvärdera säkerheten och effekten av korttidsbehandling med varespladibmetyl hos patienter med ACS. Försöket avbröts i mars 2012 på grund av otillräcklig effekt. Den 18 november 2013 rapporterades ett överskott av hjärtinfarkter och det sammansatta effektmåttet kardiovaskulär mortalitet, hjärtinfarkter och stroke i VISTA-16-studien.

Den första rapporten om dess effekt som ett motgift mot ormgift kommer från 2016. På grund av oral biotillgänglighet anses det vara en potentiell förstahandsbehandling för ormbettsförgiftning, som skulle kunna tillämpas innan definitiv medicinsk vård tillhandahålls.

Oral varesplatib

Varesplatib metyl
Varespladib methyl.svg
Kliniska data
Andra namn A-002

Graviditetskategori _
  • -

Administreringsvägar _ 		Oral
ATC-kod
  • ingen
Rättslig status
Rättslig status
  • Undersökande
Identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysikaliska data
Formel C22H22N2O5 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 394,427 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • Ccc1c(C(=O)C(N)=O)c2c(OCC(=O)OC)cccc2n1Cc1cccc1
  • InChI=1S/C22H22N2O5/c1-3-15-20(21(26)22(23)27)19-16(24(15)12-14-8-5-4-6-9-14)10- 7-11-17(19)29-13-18(25)28-2/h4-11H,3,12-13H2,1-2H3,(H2,23,27)  ☒ N
  • Nyckel:VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N  ☒ N
  ☒check N Y (vad är detta?)

Varesplatibmetyl (även känd som A-002 , tidigare LY333013 och S-3013) är en sekretorisk fosfolipas A2 (sPLA2)-hämmare som tidigare utvecklades av Anthera Pharmaceuticals som en behandling för akut koronarsyndrom (ACS). Varesplatibmetyl är en oralt biotillgänglig prodrug av molekylen varespladib. Från 2006 till 2012 undersöktes varespladibmetyl aktivt av Anthera Pharmaceuticals som en potentiell terapi för flera inflammatoriska sjukdomar , inklusive akut koronarsyndrom . I mars 2012 stoppade Anthera ytterligare undersökningar av varesplatib enligt en rekommendation från en oberoende styrelse för datasäkerhetsövervakning. Varespladib och varesplatibmetyl karakteriserades som effektiva molekyler för neutralisering av ormgift och är under experimentell utvärdering.

Intravenös varesplatib

Varesplatibnatrium
Varespladib sodium.svg
Kliniska data
Andra namn A-001

Graviditetskategori _
  • —

Administreringsvägar _ 		IV
ATC-kod
  • ingen
Rättslig status
Rättslig status
  • Undersökande
Identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysikaliska data
Formel C21H19N2NaO5 _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 402,382 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • CCC1=C(C2=C(N1CC3=CC=CC=C3)C=CC=C2OCC(=O)[O-])C(=O)C(=O)N.[Na+]
  • InChI=1S/C21H20N2O5.Na/c1-2-14-19(20(26)21(22)27)18-15(9-6-10-16(18)28-12-17(24)25) 23(14)11-13-7-4-3-5-8-13;/h3-10H,2,11-12H2,1H3,(H2,22,27)(H,24,25);/q ;+1/p-1
  • Nyckel:XZZUHXILQXLTGV-UHFFFAOYSA-M

Varesplatibnatrium (även känd som A-001 , tidigare LY315920 och S-5920) är ett natriumsalt av varespladib avsett för intravenös tillförsel. Det var under utvärdering av Anthera Pharmaceuticals som en antiinflammatorisk sPLA2- hämmare för förebyggande av akut bröstsyndrom (ACS), den vanligaste dödsorsaken för patienter med sicklecellssjukdom .

Förhöjda serumnivåer av sPLA2 har observerats hos sicklecellpatienter före och under ACS-episoder. Denna kraftiga förhöjning av sPLA2-nivåer observeras inte hos sicklecellpatienter vid steady-state eller under en vaso-ocklusiv kris, eller hos patienter med luftvägssjukdomar som lunginflammation . En minskning av sPLA2-nivåer i serum, till exempel genom blodtransfusion , minskar risken för ACS, vilket tyder på att sPLA2 spelar en viktig roll i uppkomsten av ACS.

Anthera Pharmaceuticals förvärvade varespladibnatrium från Lilly och Shionogi 2006. 2007 beviljade US Food and Drug Administration (FDA) status som särläkemedel för varesplatibnatrium för dess potential att behandla patienter med sicklecellssjukdom, vilket senare drogs tillbaka. 2009 slutförde Anthera Pharmaceuticals en fas II- studie av varesplatibnatrium hos personer med sicklecellssjukdom i riskzonen för ACS.

Hämmande effekt på ormgift

Ormbettsförgiftning kan orsaka lokal vävnadsskada, med ödem, blödning, myonekros och systemiska toxiska reaktioner, inklusive organsvikt. I en tidig rapport om hämning av ormgiftstoxicitet visade Varespladib och dess oralt biotillgängliga prodrug methyl-varespladib (LY333013) stark hämning av 28 typer av svPLA2s från sex kontinenter. Varesplatibbehandling utövade en signifikant hämmande effekt på ormgift PLA 2 både in vitro och in vivo . Blödning och myonekros initierad av D. acuts, A. halys, N. atra och B. multicinctus i en djurmodell reverserades signifikant av varespladib. Vidare försvagades även ödem i gastrocnemius-muskeln. sPLA2-hämmaren, LY315920 (varespladibnatrium), och dess oralt biotillgängliga prodrug, LY333013 (varespladib-metyl) var mycket effektiva för att förhindra dödlighet efter experimentell förgiftning av M. fulvius i en svindjursmodell.

Med tanke på att några av toxiner från ormgift är enzymer, fokuserade sökandet efter lågmolekylära enzyminhibitorer som säkert kunde administreras direkt efter ett ormbett forskarnas uppmärksamhet på Varespladib. Dess förmåga att neutralisera de enzymatiska och toxiska aktiviteterna hos tre isolerade PLA2-toxiner (från medicinskt viktiga ormar som finns i olika regioner runt om i världen) av strukturella grupper I (pseudexin) och II (krotoxin B och myotoxin I) utvärderades. De erhållna resultaten visade att Varespladib kunde neutralisera in vitro cytotoxiska och in vivo myotoxiska aktiviteter av renade PLA2 från både strukturgrupp I (pseudexin) och II (myotoxin-I och crotoxin B), men ytterligare detaljerad analys behövs. Varesplatib hämmade också effektivt den icke-enzymatiska myotoxiska aktiviteten hos det ormgift PLA2-liknande proteinet (MjTX-II). Samkristallisering av Varespladib med MjTX-II-toxin avslöjade att föreningen binder till en hydrofob kanal av proteinet. Sådan interaktion blockerar fettsyrors bindning, vilket hämmar allosterisk aktivering av toxinet. Detta leder till att toxinet förlorar sin förmåga att störa cellmembran.

beviljade US Food and Drug Administration (FDA) varesplatib särläkemedelsstatus för dess potential att behandla ormbett.

Mekanism

Prodrug aktivering

Varespladib-metyl är, till skillnad från varespladib, oralt biotillgängligt och efter absorption från mag-tarmkanalen genomgår den snabb esterhydrolys till den aktiva molekylen – varespladib .

sPLA2-hämning

Ökade nivåer av sPLA2 har observerats hos patienter med kardiovaskulär sjukdom och kan leda till både akuta och kroniska sjukdomsmanifestationer genom att främja vaskulär inflammation . Plasmanivåer av sPLA2 kan förutsäga kranskärlshändelser hos patienter som nyligen drabbats av ACS såväl som hos dem med stabil kranskärlssjukdom .

Dessutom omformar sPLA2 lipoproteiner , särskilt lågdensitetslipoproteiner (LDL) och deras receptorer, som är ansvariga för att ta bort kolesterol från kroppen. Denna ombyggnad kan leda till ökad deposition av LDL och kolesterol i artärväggen . I kombination med kronisk vaskulär inflammation leder dessa avlagringar till åderförkalkning .

Varesplatib hämmar IIA, V och X isoformerna av sPLA2 för att minska inflammation, sänka och modulera lipidnivåer och minska nivåerna av C-reaktivt protein (CRP) och interleukin-6 (IL-6), båda indikatorer på inflammation.

Antidotaktivitet mot ormgift

sPLA2 finns också i ormgift och är inblandad i deras toxicitet. Det spelar en roll i sjukligheten och dödligheten från ormbettsförgiftningar, utlöser inducerad cellys, störd hemostas och minskad syretransport, såväl som myotoxicitet och neurotoxicitet som kan leda till förlamning.

Varespladib-metyl, såväl som varespladib, visade sig vara hämmare av sPLA2 av ormgift. Varesplatibmetyl var mindre potent än varesplatib. Båda visade aktivitet mot ett brett spektrum av olika ormgift från sex kontinenter. De skyddade gnagare mot neurotoxicitet och hemostatisk toxicitet, vilket ökade överlevnaden för förgiftade djur.

Varesplatib hämmade också effektivt in vitro och in vivo den icke-enzymatiska myotoxiska aktiviteten av ormgifts PLA2-liknande protein (MjTX-II). Samkristallisering - toxin (PDB-kod: 6PWH) avslöjade att läkemedlet binder till en hydrofob kanal av proteinet. Detta blockerar fettsyror från att binda dit, vilket hämmar deras allosteriska aktivering av toxinet, vilket försämrar dess förmåga att störa cellmembranen.

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Varespladib&oldid=1139126496 "