Ptaquilosid
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
(2R , 3aR , 7S , 7aR ) -7-hydroxi-2,5,7-trimetyl-3a-[(2S , 3R , 4S , 5S , 6R ) -3,4, 5-trihydroxi-6-(hydroximetyl)tetrahydropyran-2-yl]oxi-spiro[3,7a-dihydro- 2H -inden-6,1'-cyklopropan]-1-on
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| 3632862 | |
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C20H30O8 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 398,452 g·mol -1 |
| Smältpunkt | 85 till 89 °C (185 till 192 °F; 358 till 362 K) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Ptaquiloside är en norsesquiterpenglukosid som produceras av brackormbunkar (främst Pteridium aquilinum ) under metabolism . Det har identifierats som det huvudsakliga cancerframkallande ämnet hos ormbunkarna och är ansvarigt för deras biologiska effekter, såsom blödningssjukdomar och ljus blindhet hos boskap och matstrupscancer , magcancer hos människor. Ptaquilosid har instabil kemisk struktur och fungerar som ett DNA- alkyleringsmedel under fysiologiska förhållanden. Det isolerades och karakteriserades först av Yamada och medarbetare 1983.
Den rena formen ptaquilosid är en färglös amorf förening. Det är lättlösligt i vatten och ganska lösligt i etylacetat. Förutom i växterna har ptaquilosid påvisats i mjölk och kött från drabbade boskap, såväl som i underjordsvattnet och torr jord runt brackormbunksvegetation. Prevalensen av ptaquilosid i dagliga källor tillsammans med dess cancerframkallande effekter gör det till en ökande biologisk fara i modern tid.
Källor
I växter och näringskedjor
Närvaron av ptaquiloside har upptäckts i en mängd ormbunkar, inklusive arterna i släktena Pteridium (bracken), Pteris , Microlepia och Hypolepis . Pteridium aquilinum (allmänt känd som brackormbunke) är den vanligaste ptaquilosid-innehållande ormbunken med en bred geografisk och ekologisk spridning. Den finns på alla kontinenter från subtropiska till subarktiska områden. Brackenormbunke är en mycket anpassningsbar växt och kan bilda täta, snabbt växande populationer under de första faserna av den ekologiska följden i skogsrensningar och andra störda landsbygdsområden. Dess aggressiva tillväxt, som kännetecknas av ett omfattande rhizomsystem och snabbt växande blad , gör det ibland möjligt för den att vara en dominerande art i vissa växtsamhällen. Innehållet av ptaquilosid i höns varierar kraftigt mellan arter och förändras med växtdelen, växtens odlingsplats och uppsamlingssäsongen. Enligt tidigare studier varierade koncentrationerna av ptaquilosid i bracken mellan 0 och 1 % av växtens torrvikt. Generellt har ptaquilosid visat sig förekomma i de högsta koncentrationerna i de unga utvecklande delarna av höna, såsom croziers och utveckande delar under våren och försommaren, medan koncentrationerna av ptaquilosid i rhizomen är ganska låga. Studier om koncentrationerna av ptaquilosid i danska bräcken av Rasmussen et al. visade att koncentrationerna av ptaquilosid i rhizomerna var signifikant högre än de tidigare rapporterade värdena.
Ptaquilosid kan passera över i mjölken som produceras av kor och får som utfodras med bräken. År 1996 fann Alonso-Amelot, Smith och medarbetare att ptaquilosid utsöndrades i mjölk i en koncentration av 8,6 ± 1,2 % av den mängd som en ko intog från bracken, och var linjärt dosberoende. På basis av sina experiment och antagandet att en person dricker 0,5 liter mjölk dagligen, uppskattade de att denna person kan få i sig cirka 10 mg ptaquilosid per dag, även om bara en del av den mängden kommer att absorberas. Ptaquilosid kan också läcka ut från hönsbladen till vatten och jord. Flera studier har rapporterat förekomsten av ptaquilosid i det underjordiska/ytvattnet och i marken nära brackvegetation. Nedbrytningshastigheten för ptaquilosid i marken påverkas av surhet , lerhalt, kolhalt, temperatur och förmodligen mikrobioaktivitet. Surt tillstånd (pH<4) och hög temperatur (minst 25 ℃) underlättar nedbrytning av ptaquilosid, medan halveringstiden för ptaquilosid i mindre sur sandjord rapporteras vara mellan 150 och 180 timmar.
Sätt att exponering för ptaquilosid
Huvudvägar som kan leda till mänsklig exponering för de toxiska effekterna av brackormbunke inkluderar intag av växten (särskilt croziers och unga blad), inandning av luftburna sporer, konsumtion av mjölk och kött från drabbade djur och dricka ptaquilosid- förorenat vatten .
Handlingsmekanism
Ptaquilosid har instabil kemisk struktur och genomgår lätt glukosfrigöring . Den resulterande ptaquilodienonen är den aktiva formen av ptaquilosid och står för de observerade biologiska effekterna. Cyklopropylgruppen i dienonen är mycket reaktiv som en elektrofil , inte bara för att den är konjugerad med ketogruppen , utan för att den också utgör ett cyklopropylkarbinolsystem, från vilket den lätta bildningen av den stabila icke-klassiska katjonen är välkänd .
Allmän mekanism
Under sura förhållanden genomgår ptaquilosid gradvis aromatisering med eliminering av D-glukos för att ge ptaquilosin, och slutligen pterosin B. Under svagt alkaliska förhållanden omvandlas ptaquilosid och dess aglykon ptaquilosin till en instabil konjugerad dienonintermediär . Denna ptaquilodienone är den aktiverade formen av ptaquilosid och anses vara den ultimata cancerogen hos brackormbunkar. På grund av konstitutionen av ett cyklopropylkarbinolsystem är ptaquilodienon en stark elektrofil och fungerar som ett kraftfullt alkyleringsmedel som reagerar direkt med biologiska nukleofiler inklusive aminosyror , nukleosider och nukleotider under svagt sura förhållanden vid rumstemperatur (som visas i schemat nedan). ).
Under fysiologiska förhållanden
Under fysiologiska förhållanden frigör ptaquilosid lätt glukos för att producera ptaquilodienon. Alkyleringen av aminosyror med dienonen sker mestadels vid tiolgruppen i cystein , glutation och metionin . Alkyleringen vid karboxylatgruppen av varje aminosyra, som bildar motsvarande ester , observeras också i liten utsträckning baserat på den tidigare rapporterade litteraturen. Dienonen reagerar med både adenin (huvudsakligen vid N-3) och guanin (huvudsakligen vid N-7) DNA -rester för att bilda DNA-addukter. Alkyleringen inducerar spontan depurinering och klyvning av DNA vid adeninbasstället. I en modellreaktion med en deoxitetranukleotid (som visas till höger) hittas en kovalent addukt vid en guaninrest och N- glykosidbindningen bryts för att frigöra addukten. 1998 visade Prakash, Smith och medarbetare att alkyleringen av adenin med ptaquilosid i kodon 61 följt av depurinering och fel i DNA-syntesen resulterade i aktiveringen av H- ras proto- onkogen i ileum hos kalvar som utfodrats med brack.
Syndrom
Bracken är känt för att ha olika biologiska effekter, såsom cancerogenicitet och dess väldefinierade syndrom hos boskap och försöksdjur. Ptaquilosid har visat sig vara ansvarig för flera av dessa biologiska effekter, av vilka några är artspecifika.
Idisslare
Nötkreatur som äter brackormbunkar utvecklar akut brackenförgiftning och kronisk bovin enzootisk hematuri (BEH). Det huvudsakliga kännetecknet för akut brackenförgiftning hos nötkreatur är minskningen av benmärgsaktiviteten, vilket ger upphov till svår leukopeni (särskilt av granulocyterna), trombocytopeni och akut hemorragisk kris. De flesta av forskarna tror dock att ptaquilosid inte är den direkta orsaken till den akuta förgiftningen av brackormbunke. Det huvudsakliga kännetecknet för hematuri är tumörer i urinblåsan och hematuri hos nötkreatur efter långvarig exponering för bracken. Baserat på de omfattande studierna visas ett positivt samband mellan ptquilosidkoncentrationen och incidensen av BEH.
Får som utfodras med en diet som innehåller bracken utvecklar akut blödningssjukdom och ljus blindhet. Huvuddragen i blindheten inkluderar progressiv retinal atrofi och stenos i blodkärlen. År 1993 visade Yamada-gruppen att ptaquilosid var den förening som orsakade retinal degeneration.
Icke-idisslare
Råttor som fick en diet innehållande ptaquilosid under en längre period utvecklade tumörer i både ileum och urinblåsan . Prakash, Smith och medarbetare visade att ptaquilosid-inducerad karcinogenes initierades av aktiveringen av H- ras -onkogenen. Andra icke-idisslare som gris, kanin och marsvin utvecklar också syndrom efter intag av ptaquilosid, vilket inkluderar hematuri, tumörer och organavvikelser (se diagrammet).
Mänskliga populationer
Bracken fern ökar den onkogena risken hos människor. Epidemiologisk undersökning visade att konsumtionen av brackormbunke var positivt korrelerad med matstrupscancer och med magcancer i många geografiska områden i världen. 1989 visade Natori och medarbetare att ptaquilosid hade klastogen effekt och orsakade kromosomavvikelser i däggdjursceller. År 2003 rapporterade Santos-gruppen avsevärt ökade nivåer av kromosomavvikelser , såsom kromatidavbrott i odlade perifera lymfocyter .
Kontroll och detektering
Användningen av brackormbunke som människoföda är främst en historisk fråga. Dessa växters rhizomer tjänade som mänsklig mat i Skottland under första världskriget. I Amerika (USA, Kanada), Ryssland, Kina och Japan odlas ormbunke kommersiellt för mänskligt bruk. Det vanliga förfarandet som utförs innan man äter växten är att förbehandla ormbunken med kokande vatten i närvaro av olika kemikalier, såsom natriumbikarbonat och träaska , för att bryta ned eller inaktivera ptaquilosid och andra giftiga ämnen. Ändå kvarstår viss cancerframkallande aktivitet även efter behandlingen. Som visat av Kamon och Hirayama ökade risken för matstrupscancer med cirka 2,1 hos män och 3,7 hos kvinnor som regelbundet konsumerar bracken i Japan. Nyligen genomförda undersökningar har föreslagit att svavelinnehållande aminosyror potentiellt kan användas under lämpliga förhållanden, eftersom avgiftningsmedel för ptaquilosid- och selentillskott kan förebygga och vända de immunotoxiska effekter som induceras av ptaquilosid.
Ptaquilosid i vattenextraktet från bracken kan detekteras med olika instrumentella metoder: tunnskiktskromatografi – densitometri (TLC-densitometri), högpresterande vätskekromatografi (HPLC), gaskromatografi – masspektrometri (GCMS) och vätskekromatografi – massa spektrometri (LC-MS). De diagnostiska testerna av ptaquilosid inuti celler inkluderar genmutationsdetektion , immunhistokemisk detektion av tumörbiomarkörer, kromosomavvikelser, oxidativ stress för EBH, PCR , realtids-PCR och DNase-SISPA (sekvensoberoende enkel primeramplifiering).
Syntes
Biosyntes
Total syntes
1989 och 1993 rapporterade Yamada och medarbetare den första enantioselektiva totalsyntesen av båda enantiomererna av ptaquilosin, aglykonen av ptaquilosid. I det första steget mentylestern av cyklopentan-1,2 - dikarboxylsyra 1 delvis för att ge monomentylestern, som senare alkylerades med metallylbromid i närvaro av HMPA för att selektivt producera 2 . Produkten 2 omvandlades sedan till syrakloriden och behandlades med tenn ( II)klorid för att åstadkomma Friedel-Crafts-acylering för att ge enon3 . Hydridreduktion, selektiv oxidation av allylalkoholen och silylering utfördes sedan för att tillhandahålla förening 4 . Vid behandling med bas och ett kloretylsulfoniumsalt erhölls en blandning av spirocyklopropaner . Den mindre produkten 5a kan isomeriseras med p-toluensulfonsyra till 5b med 81 % utbyte. Desaturation genom selenylering/dehydroselenering och basisk peroxidoxidation gav epoxid 6 . Mild reduktion, metyl Grignard-tillsats och oxidation gav förening 7 . Metylering av cyklopentanonen under Noyoris betingelser med användning av TASF-enolatet gav en blandning av isomerer. Den oönskade isomeren 8a kan bringas i jämvikt med kalium-tert-butoxid i 81 % utbyte för att uteslutande generera 8b . [ förtydligande behövs ] Reduktion , avskyddning och oxidation gav 9 . Vid behandling med syre i varmt etylacetat oxiderades aldehyden på 9 till acylradikalen för dekarbonylering . Stereoselektiv infångning av den tertiära radikalen med syre gav hydroperoxiden 10 . Under mild reduktion erhölls det naturligt förekommande (-)-ptaquilosin 11 . Yamadas syntes fortsatte i 20 steg med en total avkastning på 2,9 %. På liknande sätt syntetiserades den onaturliga (+)-enantiomeren av ptaquilosin från diastereomeren av 2 .
-ptaquilosin.jpg)
Flera syntetiska studier riktade mot ptaquilosin 11 har rapporterats sedan 1989. 1994 beskrev Padwa och medarbetare syntesen av kärnskelettet av ptaquilosin med ett mycket konvergent tillvägagångssätt. 1995 rapporterade Cossy och medarbetare om nya vägar till det racemiska och optiskt aktiva ptaquilosinskelettet. Deras korrekt funktionaliserade tricykliska förening skulle vara till stor nytta för syntesen av 11 .