PDE3-hämmare

Milrinone , en av de första PDE3-hämmarna som används kliniskt

En PDE3-hämmare är ett läkemedel som hämmar verkan av fosfodiesterasenzymet PDE3 . De används för behandling av akut hjärtsvikt och kardiogen chock .

Medicinsk användning

Hjärt

Amrinon , milrinon och enoximon används kliniskt för korttidsbehandling av hjärtsvikt i närvaro av kardiogen chock.

PDE3-hämmare är indikerade som inotropa för behandling av akut hjärtsvikt om katekolaminer är ineffektiva. Väl kontrollerade studier har visat att dessa läkemedel generellt ökar dödligheten när de används för behandling av akut hjärtsvikt, så de måste appliceras under noggrann observation.

Perifer artärsjukdom

Cilostazol används för behandling av claudicatio intermittens . Detta läkemedel har en mycket svagare positiv inotrop effekt än de läkemedel som används för behandling av akut hjärtsvikt, och saknar signifikanta negativa hjärteffekter.

Kontraindikationer

Hjärt

Kontraindikationer är svår obstruktiv kardiomyopati , hypovolemi , takykardi och ventrikulär aneurysm . Amning är förbjuden under behandlingen.

Skadliga effekter

Hjärt

De viktigaste biverkningarna när de används för behandling av akut hjärtsvikt är arytmi , trombocytopeni och ökade transaminasnivåer .

Typer

Godkända PDE3-hämmare inkluderar följande:

Handlingsmekanism

PDE3-hämmare är en typ av fosfodiesterashämmare . Hämning av PDE -isoenzymet 3 leder till en ökning av intracellulära koncentrationer av den andra budbärarens cykliska adenosinmonofosfat (cAMP). cAMP medierar fosforyleringen av proteinkinaser , vilket i sin tur aktiverar hjärtkalciumkanalerna . Ett ökat kalciuminflöde från det sarkoplasmatiska retikulumet (SR) under fas 2 (platåfasen) av hjärtaktionspotentialen leder till en positiv inotrop effekt av PDE3-hämmare: de ökar kraften i hjärtkontraktionen. Ökat återflöde av kalcium till SR efter platåfasen är ansvarig för deras positiva lusitropa effekt: de ökar avslappningshastigheten. Dessutom fungerar PDE3-hämmare som vasodilatorer .

Kemiska egenskaper

Första generationens PDE3-hämmare

Erkännandet av att kunskapen om PDE kunde användas för att utveckla läkemedel som var PDE-hämmare ledde till omfattande forskning. De flesta studier använde analoger av nukleotidsubstraten eller derivat av naturliga produkthämmare som xantin (t.ex. teofyllin ) och papaverin .

Det aktiva stället för PDE3 kan betraktas som en sammanfattning av idéer om receptortopografi som härrör från den första generationens inhibitorer. Modellen av Wells et al. version som citeras i Erhardt och Chou (1991) inkluderar följande:

  1. Ett fosfatbindande område
  2. Ett lipofilt område som rymmer den opolära sidan av ribosdelen
  3. Ett pyrimidinbindningsställe _
  4. En imidazolbindningsplatsdel av pyrimidinbindningsstället _
  5. En steriskt hindrad plats
  6. Ett område med bulktolerans

Andra generationens PDE3-hämmare

Sedan selektiva PDE3-hämmare erkändes vara kardiotoniska läkemedel har det funnits ett stort intresse för att utveckla nya läkemedel i denna kategori. Ett stort antal heterocykliska föreningar har syntetiserats under relaterad forskning. Dessa föreningar utgör en andra generation av PDE-hämmare. Även om de mestadels har riktats mot PDE3, uppvisar de ett betydande struktur-aktivitetsförhållande för PDE i allmänhet.

H ( heterocykel ) – P ( fenyl ) – I ( imidazol ) mönster av CI-930

Ett "heterocykel-fenyl-imidazol" (HPI)-mönster har ansetts vara nödvändigt för positiv inotrop aktivitet i hjärtmuskeln och många andra generationens hämmare passar detta mönster.

Heterocykelområdet : Inom varje heterocykel finns närvaron av en dipol och en intilliggande syraproton (en amidfunktion). Dessa atomer tros härma det elektrofila centret i fosfatgruppen i cAMP och bekräftas som det primära bindningsstället. Heterocykeln är en analog övergångstillståndshämmare av PDE. Alkylgrupper , begränsade till antingen metyl eller etyl , på den heterocykliska ringen ökar vanligtvis styrkan, med enstaka undantag.

Fenylregionen : Det verkar som om ett elektronrikt centrum, såsom fenyl , måste finnas. De fördelaktiga effekterna av små alkylgrupper på heterocykeln kan vara att vrida den centrala ringen bort från exakt planaritet med den heterocykliska ringen. Det finns en liknande twist i cAMP och det råder allmän enighet om att PDE3-hämmare med hög affinitet bör anta en energiskt gynnad plan konformation som efterliknar antikonformationen av cAMP.

Imidazolregionen : Olika substituenter har placerats i para-positionen av den centrala fenylringen. De är elektronrika delar och uppenbarligen kan en positivt laddad del inte tolereras i denna region av PDE-receptorn. Det råder allmän enighet om denna inhibitorstyrka: laktam ≥ alkyl-CONH- ≥ imidazoyl = pyridin istället för den centrala fenylen med dess kväve i den analoga 4-positionen ≥ alkyl-S- > enkel eter > halogenid = amin > imidazolium (som är helt inaktiv).

Identifiering av egenskaper som är gemensamma för de mest selektiva inhibitorerna har lett till en "fempunktsmodell" med:

  1. Närvaro av en stark dipol ( karbonyldel ) i ena änden av molekylen.
  2. En intilliggande sur proton.
  3. En liten alkylsubstituent på den heterocykliska ringen.
  4. En relativt platt övergripande topografi.
  5. Ett elektronrikt centrum och/eller ett vätebindningsacceptorställe mitt emot dipolen.

Exempel på selektiva PDE3-hämmare

Teofyllin , en icke-selektiv hämmare
Meribendan, en mycket selektiv hämmare
CI-930, moderföreningen till meribendan

Teofyllin är ett icke-selektivt medel. Däremot är meribendan en mycket selektiv hämmare.

Meribendan har också en högre selektivitetsnivå i jämförelse med moderföreningen CI-930 eftersom den, förutom det basiska kvävet som gränsar till laktamdelen, har ett annat basiskt kväve (bensimidazolring), mitt emot det primära bindningsstället.

Forskning

RPL-554 är en analog till trequinsin och är liksom trequinsin en dubbel hämmare av fosfodiesterasenzymer PDE-3 och PDE-4. Från och med oktober 2015 var inhalerad RPL-554 levererad via en nebulisator under utveckling för KOL och hade studerats vid astma.

  1. ^ a b c d e Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (1997). Arzneimittelwirkungen (på tyska). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. s. 454–455, 496.
  2. ^ a b c Framåt; Henschler; Rummel (2002). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (på tyska). München. sid. 457.
  3. ^ "Godkännande av Cilostazol" . FDA. 25 september 2006. Arkiverad från originalet den 27 april 2007.
  4. ^ Yan, Chen. "Reglering av fosfodiesteras 3 och inducerbar cAMP tidig repressor i hjärtat" . Cirkulationsforskning . Hämtad 23 januari 2016 .
  5. ^    Mizuno, Masashi; Yamano, Shigeki; Chimura, Shuichi; Hirakawa, Atsushi; Takusagawa, Yoshimi; Sawada, Tamotsu; Maetani, Shigeki; Takahashi, Arane; Mizuno, Takeshi; Harada, Kayoko; Shinoda, Asako (20 januari 2017). "Effektiviteten av pimobendan på överlevnad och återkommande lungödem vid kongestiv hjärtsvikt hos hund" . Journal of Veterinary Medical Science . 79 (1): 29–34. doi : 10.1292/jvms.16-0069 . PMC 5289233 . PMID 27644192 .
  6. ^ a b c d e f g   Erhardt, Paul W.; Chou, Yuo-Ling (januari 1991). "En topografisk modell för det aktiva stället för c-AMP fosfodiesteras III". Livsvetenskap . 49 (8): 553–568. doi : 10.1016/0024-3205(91)90254-9 . PMID 1650876 .
  7. ^ a b c d e f    Fossa, Paola; Boggia, Raffaella; Mosti, Luisa (1998). "Mot identifiering av det hjärt-cGMP-hämmade fosfodiesteras-katalytiska stället". Journal of Computer-Aided Molecular Design . 12 (4): 361–372. Bibcode : 1998JCAMD..12..361F . doi : 10.1023/a:1007928412086 . PMID 9777494 . S2CID 34807211 .
  8. ^    Boswell-Smith, Victoria; Spina, Domenico; Oxford, Alec W.; Comer, Mike B.; Seeds, Esther A.; Page, Clive P. (augusti 2006). "Farmakologin hos två nya långverkande fosfodiesteras 3/4-hämmare, RPL554 [9,10-dimetoxi-2(2,4,6-trimetylfenylimino)-3-(n-karbamoyl-2-aminoetyl)-3,4, 6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isokinolin-4-on] och RPL565 [6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylfenoxi)-9,10-dimetoxi-4H-pyrimido [6,1-a]isokinolin-4-on]". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 318 (2): 840–848. doi : 10.1124/jpet.105.099192 . PMID 16682455 . S2CID 15490792 .
  9. ^ Taylor, Nick Paul (1 oktober 2015). "Verona sätter sikte på PhIIb efter att KOL-läkemedlet kommer genom tidig provning. " FierceBiotech . Arkiverad från originalet den 7 mars 2016 . Hämtad 2 mars 2016 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PDE3_inhibitor&oldid=1085414640 "