Obetikolsyra
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Ocaliva |
| Andra namn | 6a-etyl-kenodeoxicholsyra; INT-747 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a616033 |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.238.318 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C26H44O4 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 420,634 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 108–110 °C (226–230 °F) |
| |
| |
Obetikolsyra ( OCA ), som säljs under varumärket Ocaliva , är en semisyntetisk gallsyraanalog som har den kemiska strukturen 6α-etyl-chenodeoxicholsyra . Det används som ett läkemedel som används för att behandla primär biliär kolangit . Intercept Pharmaceuticals Inc. innehar de världsomspännande rättigheterna att utveckla OCA utanför Japan och Kina, där det är licensierat till Dainippon Sumitomo Pharma .
Uppfinning och utveckling
Den naturliga gallsyran chenodeoxicholsyra identifierades 1999 som den mest aktiva fysiologiska liganden för farnesoid X-receptorn (FXR), som är involverad i många fysiologiska och patologiska processer. En serie alkylerade gallsyraanaloger designades, studerades och patenterades av Roberto Pellicciari och kollegor vid University of Perugia , där 6α-etyl-chenodeoxicholsyra framträdde som den mest potenta FXR-agonisten. FXR-beroende processer i lever och tarm föreslogs som terapeutiska mål vid mänskliga sjukdomar. Obetikolsyra är den första FXR-agonisten som används i humanläkemedelsstudier. [ läkarintyg behövs ]
Kliniska studier
Obetikolsyra genomgår [ när? ] utveckling i fas II och III studier för specifika lever- och gastrointestinala tillstånd. Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) godkände obetikolsyra den 27 maj 2016 för behandling av primär biliär kolangit. Det godkändes som ett särläkemedel baserat på dess minskning av nivån av biomarkören alkaliskt fosfatas som ett surrogat endpoint för klinisk nytta. Det är indicerat för behandling av primär biliär kolangit i kombination med ursodeoxicholsyra hos vuxna med otillräckligt svar på UDCA, eller som monoterapi hos vuxna som inte kan tolerera UDCA. Ytterligare studier krävs för att bevisa dess kliniska nytta.
Primär biliär kolangit
Primär biliär kolangit (PBC), även känd som primär biliär cirros, är en autoimmun, inflammatorisk leversjukdom som orsakar gallgångsskada , fibros , kolestas och eventuell cirros . Det är mycket vanligare hos kvinnor än män och kan orsaka gulsot , klåda ( klåda ) och trötthet. Behandling med ursodeoxicholsyra är fördelaktigt, men sjukdomen fortskrider ofta och kan kräva levertransplantation . Djurstudier antydde att behandling med FXR-agonister skulle vara fördelaktigt vid kolestatiska sjukdomar som PBC. OCA vid doser mellan 10 mg och 50 mg visade sig ge betydande biokemisk nytta, men klåda var vanligare med högre doser. Resultaten av en randomiserad, dubbelblind fas III-studie av OCA, 5 mg eller 10 mg, jämfört med placebo (POISE) presenterades i april 2014, och visade att läkemedlet uppfyllde studiens primära effektmått med en signifikant minskning av alkaliskt serum fosfatas , en biomarkör som förutsäger sjukdomsprogression, levertransplantation eller död.
Nonalkoholisk steatohepatit (NASH)
Icke-alkoholisk steatohepatit är en vanlig orsak till onormal leverfunktion med histologiska drag av fettlever , inflammation och fibros . Det kan utvecklas till cirros och blir en ökande indikation för levertransplantation . Det ökar i prevalens. OCA föreslås för att behandla NASH. En fas II-studie publicerad 2013 visade att administrering av OCA i 25 mg eller 50 mg dagligen under sex veckor minskade markörer för leverinflammation och fibros och ökade insulinkänsligheten.
Försöket med Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment (FLINT), sponsrat av NIDDK , stoppades tidigt i januari 2014, efter att ungefär hälften av de 283 försökspersonerna hade slutfört studien, när en planerad interimsanalys visade att a) den primära endpoint hade uppfyllts och b) lipidavvikelser upptäcktes och uppstod säkerhetsproblem. Behandling med OCA (25 mg/dag under 72 veckor) resulterade i en mycket statistiskt signifikant förbättring av det primära histologiska effektmåttet, definierat som en minskning av NAFLD-aktivitetspoängen med minst två poäng, utan försämring av fibros. 45 % (50 av 110) av den behandlade gruppen hade denna förbättring jämfört med 21 % (23 av 109) av de placebobehandlade kontrollerna. Oron för långsiktiga säkerhetsfrågor såsom ökat kolesterol och biverkningar av kardiovaskulära händelser kan dock motivera samtidig användning av statiner hos OCA-behandlade patienter.
Portal hypertoni
Djurstudier tyder på att OCA förbättrar intrahepatisk vaskulär resistens och därför kan vara till terapeutisk nytta vid portal hypertoni . En öppen klinisk fas IIa-studie pågår. [ när? ] [ citat behövs ]
Gallsyra diarré
Gallsyradiarré (även kallad gallsyramalabsorption ) kan vara sekundär till Crohns sjukdom eller vara ett primärt tillstånd. Minskade mediannivåer av FGF19 , ett ilealhormon som reglerar ökad gallsyrasyntes i levern, har hittats vid detta tillstånd. FGF19 stimuleras kraftigt av gallsyror och speciellt av OCA. En proof of concept-studie av OCA (25 mg/d) har visat klinisk och biokemisk nytta.
FDA-etikettuppdatering
Den 1 februari 2018 uppdaterade FDA etikettvarningar för obetikolsyra för att bättre förklara rekommenderad dosering. Enligt myndigheten ledde ett missförstånd till att vissa sjukvårdspersonal felaktigt doserade läkemedlet dagligen snarare än varje vecka, vilket kan öka risken för leverskador.
externa länkar
- "Obetikolsyra" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
