Myokine
Ett myokin är ett av flera hundra cytokiner eller andra små proteiner ( ~5–20 kDa) och proteoglykanpeptider som produceras och frisätts av skelettmuskelceller (muskelfibrer) som svar på muskelsammandragningar . De har autokrina , parakrina och/eller endokrina effekter; deras systemiska effekter uppträder vid pikomolära koncentrationer.
Receptorer för myokiner finns på muskel-, fett-, lever-, bukspottkörtel-, ben-, hjärta-, immun- och hjärnceller. Placeringen av dessa receptorer återspeglar det faktum att myokiner har flera funktioner. Främst är de involverade i träningsrelaterade metabola förändringar, samt i de metabola förändringarna efter träningsanpassning. De deltar också i vävnadsregenerering och reparation, underhåll av hälsosam kroppsfunktion, immunmodulering ; och cellsignalering, uttryck och differentiering.
Historia
Definitionen och användningen av termen myokin inträffade först 2003. 2008 identifierades det första myokinet, myostatin . gpl30-receptorcytokinet IL-6 ( Interleukin 6 ) var det första myokinet som visade sig utsöndras i blodomloppet som svar på muskelsammandragningar.
Funktioner
Vid upprepade skelettmuskelsammandragningar
Det finns en framväxande förståelse för skelettmuskulaturen som ett sekretoriskt organ, och av myokiner som förmedlare av fysisk kondition genom regelbunden fysisk träning ( aerob träning och styrketräning ), såväl som ny medvetenhet om det antiinflammatoriska och därmed förebyggande av sjukdomar . aspekter av träning. Olika muskelfibertyper – långsamma muskelfibrer , oxidativa muskelfibrer, mellanliggande muskelfibrer och snabba muskelfibrer – frigör olika kluster av myokiner under sammandragning [ citat behövs ] . Detta innebär att variation av träningstyper, särskilt aerob träning / uthållighetsträning och muskelsammandragning mot motstånd ( styrketräning ) kan erbjuda olika myokin-inducerade fördelar.
"Vissa myokiner utövar sina effekter i själva muskeln. Således är myostatin , LIF , IL-6 och IL-7 involverade i muskelhypertrofi och myogenes , medan BDNF och IL-6 är involverade i AMPK-medierad fettoxidation. IL-6 tycks också ha systemiska effekter på levern, fettvävnaden och immunsystemet, och förmedlar överhörning mellan intestinala L-celler och pankreasöar. Andra myokiner inkluderar de osteogena faktorerna IGF-1 och FGF-2 , FSTL-1 , som förbättrar endotelet kärlsystemets funktion, och det PGC-1alfa -beroende myokin irisin, som driver brunt fettliknande utveckling. Studier under de senaste åren tyder på att det finns ännu oidentifierade faktorer, utsöndrade från muskelceller, som kan påverka cancercelltillväxt och bukspottkörtelns funktion. Många proteiner som produceras av skelettmuskulaturen är beroende av sammandragning; därför leder fysisk inaktivitet troligen till ett förändrat myokinsvar, vilket kan ge en potentiell mekanism för sambandet mellan stillasittande beteende och många kroniska sjukdomar."
Fysisk träning utlöser snabbt betydande förändringar på organismnivå, inklusive utsöndring av myokiner och metaboliter från muskelceller. Till exempel leder aerob träning hos människor till betydande strukturella förändringar i hjärnan, medan hjulkörning hos gnagare främjar neurogenes och förbättrar synaptisk transmission, särskilt i hippocampus. Dessutom utlöser fysisk träning histonmodifieringar och proteinsyntes som i slutändan positivt påverkar humöret och kognitiva förmågor. Anmärkningsvärt är att regelbunden träning är något förknippad med en bättre sömnkvalitet, vilket kan förmedlas av muskelsekretomet.
I reglering av hjärtarkitektur
Hjärtmuskler utsätts för två typer av stress: fysiologisk stress, dvs träning; och patologisk stress, dvs sjukdomsrelaterad. På samma sätt har hjärtat två potentiella svar på endera stress: hjärthypertrofi , som är en normal, fysiologisk, adaptiv tillväxt; eller hjärtremodellering , vilket är en onormal, patologisk, maladaptiv tillväxt. När det utsätts för någon av stressen "väljer" hjärtat att slå på en av reaktionerna och stänga av den andra. Om den har valt den onormala vägen, dvs ombyggnad, kan träning vända på detta val genom att stänga av ombyggnad och aktivera hypertrofi. Mekanismen för att vända detta val är mikroRNA miR-222 i hjärtmuskelceller, som tränar uppreglerar via okända myokiner. miR-222 undertrycker gener involverade i fibros och cellcykelkontroll.
Vid immunmodulering
Immunmodulering och immunreglering var ett särskilt fokus för tidig myokinforskning, eftersom, enligt Dr Bente Klarlund Pedersen och hennes kollegor, "samspelet mellan träning och immunsystemet gav en unik möjlighet att utvärdera rollen av underliggande endokrina och cytokinmekanismer."
Muskler har en inverkan på handeln med och inflammation av lymfocyter och neutrofiler. Under träning kommer både neutrofiler och NK-celler och andra lymfocyter in i blodet. Långvarig, högintensiv träning leder till en minskning av antalet lymfocyter, medan koncentrationen av neutrofiler ökar genom mekanismer inklusive adrenalin och kortisol . Interleukin-6 har visat sig förmedla ökningen av kortisol : IL-6 stimulerar produktionen av kortisol och inducerar därför leukocytos och lymfocytopeni .
Specifika myokiner
Myostatin
Både aerob träning och styrketräning (motståndsträning) dämpar myostatin -uttrycket, och myostatin-inaktivering potentierar de gynnsamma effekterna av uthållighetsträning på ämnesomsättningen.
Interleukiner
Aerob träning framkallar ett systemiskt cytokinsvar, inklusive till exempel IL-6, IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) och IL-10 ( Interleukin 10 ) och koncentrationerna av kemokiner, IL-8, makrofaginflammatoriskt protein α (MIP-1α), MIP-1β och MCP-1 stiger efter kraftig träning. IL-6 identifierades som ett myokin baserat på observationen att det ökade på ett exponentiellt sätt proportionellt mot längden på träningen och mängden muskelmassa som deltar i träningen. Denna ökning följs av uppkomsten av IL-1ra och den antiinflammatoriska cytokinen IL-10. I allmänhet skiljer sig cytokinsvaret på träning och sepsis med avseende på TNF-a . Således föregås inte cytokinsvaret på träning av en ökning av plasma-TNF-a. Efter träning kan den basala plasmakoncentrationen av IL-6 öka upp till 100 gånger, men mindre dramatiska ökningar är vanligare. Den ansträngningsinducerade ökningen av plasma IL-6 sker på ett exponentiellt sätt och den maximala IL-6-nivån nås i slutet av träningen eller kort därefter. Det är kombinationen av träningsläge, intensitet och varaktighet som bestämmer storleken på den träningsinducerade ökningen av plasma IL-6.
Eftersom studier har visat att IL-6 har pro-inflammatoriska funktioner när det utvärderas med avseende på sepsis och fetma, antogs initialt att det träningsinducerade IL-6-svaret var relaterat till muskelskador. En nyligen genomförd studie tyder dock på att excentrisk träning inte är associerad med en större ökning av plasma IL-6 än träning som involverar koncentriska "icke-skadliga" muskelsammandragningar. Detta fynd stöder hypotesen att muskelskada inte krävs för att provocera fram en ökning av plasma IL-6 under träning.
IL-6, bland ett ökande antal andra nyligen identifierade myokiner, är fortfarande ett viktigt ämne för myokinforskning. Det uppträder i muskelvävnad och i cirkulationen under träning i nivåer upp till hundra gånger basaldosen, som noterat, och kan ha en gynnsam inverkan på hälsa och kroppsfunktion med övergående ökningar som P. Munoz-Canoves et al. skriv: "Det framgår konsekvent i litteraturen att IL-6, som produceras lokalt av olika celltyper, har en positiv inverkan på muskelstamcellers proliferativa kapacitet. Denna fysiologiska mekanism fungerar för att tillhandahålla tillräckligt med muskelfamiljer i situationer som kräver ett högt antal av dessa celler, såsom under processerna för muskelregenerering och hypertrofisk tillväxt efter en akut stimulans. IL-6 är också den grundande medlemmen av myokinfamiljen av muskelproducerade cytokiner. Faktum är att muskelproducerad IL-6 efter upprepade sammandragningar också har viktiga autokrina och parakrina fördelar, fungerar som myokin, reglerar energimetabolismen, kontrollerar till exempel metaboliska funktioner och stimulerar glukosproduktion Det är viktigt att notera att dessa positiva effekter av IL-6 och andra myokiner normalt är förknippade med dess övergående produktion och kortsiktiga åtgärder."
Interleukin 15
Interleukin-15 stimulerar fettoxidation, glukosupptag, mitokondriell biogenes och myogenes i skelettmuskulatur och fettvävnad. Hos människor har basala koncentrationer av IL-15 och dess alfa-receptor (IL-15Ra) i blod varit omvänt associerade med fysisk inaktivitet och fettmassa, särskilt bålfettmassa. Dessutom har IL-15/IL-15Ra-komplexet relaterats till myofibrillär proteinsyntes ( hypertrofi ) som svar på en enstaka session med motståndsträning .
Hjärnhärledd neurotrofisk faktor
Hjärnhärledd neurotrofisk faktor ( BDNF ) är också en myokin, även om BDNF som produceras genom sammandragning av muskler inte släpps ut i cirkulationen. Snarare verkar BDNF som produceras i skelettmuskulaturen förbättra oxidationen av fett. Skelettmuskelaktivering genom träning bidrar också till en ökning av BDNF-utsöndringen i hjärnan. En fördelaktig effekt av BDNF på neuronal funktion har noterats i flera studier. Dr. Pedersen skriver, " Neurotrofiner är en familj av strukturellt relaterade tillväxtfaktorer, inklusive hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), som utövar många av sina effekter på neuroner främst genom Trk-receptortyrosinkinaser. Av dessa är BDNF och dess receptor TrkB mest brett och rikligt uttryckt i hjärnan. Nya studier visar dock att BDNF också uttrycks i icke-neurogena vävnader, inklusive skelettmuskulatur. BDNF har visat sig reglera neuronal utveckling och att modulera synaptisk plasticitet. BDNF spelar en nyckelroll för att reglera överlevnad, tillväxt och underhåll av neuroner, och BDNF har betydelse för inlärning och minne, men BDNF har också identifierats som en nyckelkomponent i den hypotalamusväg som styr kroppsmassa och energihomeostas.
"Senast har vi visat att BDNF verkar vara en viktig aktör inte bara i centrala metabola vägar utan också som en regulator av metabolism i skelettmuskulaturen. Hippocampusprover från donatorer av Alzheimers sjukdom visar minskat BDNF-uttryck och individer med Alzheimers sjukdom har låg plasmanivå. nivåer av BDNF. Patienter med egentlig depression har också lägre nivåer av serum-BDNF än normala kontrollpersoner. Andra studier tyder på att plasma-BDNF är en biomarkör för nedsatt minne och allmän kognitiv funktion hos åldrande kvinnor och en låg cirkulerande BDNF-nivå visades nyligen vara en oberoende och robust biomarkör för dödlighetsrisk hos gamla kvinnor. Låga nivåer av cirkulerande BDNF finns också hos överviktiga individer och de med diabetes typ 2. Dessutom har vi visat att det finns en cerebral produktion av BDNF och att detta hämmas under hyperglykemiska klämtillstånd hos människor. Detta sista fynd kan förklara det samtidiga fyndet av låga cirkulerande nivåer av BDNF hos individer med typ 2-diabetes, och sambandet mellan låg plasma-BDNF och svårighetsgraden av insulinresistens.
"BDNF verkar spela en roll i både neurobiologi och metabolism. Studier har visat att fysisk träning kan öka cirkulerande BDNF-nivåer hos människor. För att identifiera om hjärnan är en källa till BDNF under träning, rodde åtta frivilliga i 4 timmar samtidigt som blodprover togs. erhölls från den radiella artären och den inre halsvenen. För att ytterligare identifiera den eller de förmodade cerebrala regionerna som ansvarar för BDNF-frisättning, dissekerades mushjärnor och analyserades för BDNF-mRNA-uttryck efter löpbandsträning. Hos människor, en BDNF-frisättning från hjärnan observerades i vila och ökade 2 till 3 gånger under träning. Både i vila och under träning bidrog hjärnan med 70–80 % av den cirkulerande BDNF, medan detta bidrag minskade efter 1 timmes återhämtning. Hos möss inducerade träning en 3- till 5-faldig ökning av BDNF-mRNA-uttryck i hippocampus och cortex, toppar 2 h efter avslutad träning. Dessa resultat tyder på att hjärnan är en viktig men inte den enda bidragsgivaren till cirkulerande BDNF. Dessutom blir vikten av cortex och hippocampus som källor till plasma-BDNF ännu mer framträdande i responsen på träning."
När det gäller studier av träning och hjärnfunktion är en rapport från 2010 av särskilt intresse. Erickson et al. har visat att volymen av den främre hippocampus ökade med 2 % som svar på aerob träning i en randomiserad kontrollerad studie med 120 äldre vuxna. Författarna sammanfattar också flera tidigare etablerade forskningsrön som rör träning och hjärnfunktion: (1) Aerob träning ökar volymen av grå och vit substans i prefrontala cortex hos äldre vuxna och ökar funktionen hos nyckelnoder i det verkställande kontrollnätverket. (2) Större mängder fysisk aktivitet har associerats med sparande av prefrontala och temporala hjärnregioner under en 9-årig period, vilket minskar risken för kognitiv funktionsnedsättning. (3) Hippocampus och mediala temporallobsvolymer är större hos äldre vuxna med högre passform (större hippocampusvolymer har visat sig förmedla förbättringar av det rumsliga minnet). (4) Träning ökar cerebral blodvolym och perfusion av hippocampus.
När det gäller studien från 2010 drar författarna slutsatsen: "Vi visar också att ökad hippocampus volym är associerad med högre serumnivåer av BDNF, en mediator av neurogenes i dentate gyrus. Hippocampus volym minskade i kontrollgruppen, men högre kondition före intervention försvagade delvis nedgång, vilket tyder på att konditionen skyddar mot volymförlust. Caudatkärnas och thalamusvolymerna påverkades inte av interventionen. Dessa teoretiskt viktiga fynd indikerar att aerob träning är effektiv för att vända hippocampus volymförlust i sen vuxen ålder, vilket åtföljs av förbättrad minnesfunktion."
Decorin
Decorin är ett exempel på en proteoglykan som fungerar som en myokin. Kanzleiter et al har fastställt att detta myokin utsöndras under muskelsammandragning mot motstånd och spelar en roll i muskeltillväxt. De rapporterade den 1 juli 2014: "Det lilla leucinrika proteoglykandekorinet har beskrivits som ett myokin under en tid. Men dess reglering och påverkan på skelettmuskulaturen (hade) inte undersökts i detalj. I (vår senaste) studie , rapporterar vi att dekorin uttrycks differentiellt och frisätts som svar på muskelkontraktion med olika tillvägagångssätt. Dekorin frisätts från sammandragande mänskliga myotuber, och cirkulerande decorinnivåer ökas som svar på akut motståndsträning hos människor. Dessutom är dekorinuttryck i skelettmuskulaturen ökad hos människor och möss efter kronisk träning. Eftersom decorin direkt binder myostatin, en potent hämmare av muskeltillväxt, undersökte vi en potentiell funktion av decorin i regleringen av skelettmuskeltillväxt. In vivo överuttryck av dekorin i murina skelettmuskler främjade uttryck av pro-myogen faktor Mighty, som regleras negativt av myostatin.Vi fann också att Myod1 och follistatin ökade som svar på överuttryck av dekorin. Dessutom reducerades muskelspecifika ubiquitinligaser atrogin1 och MuRF1, som är involverade i atrofiska vägar, av dekorinöveruttryck. Sammanfattningsvis tyder våra fynd på att dekorin som utsöndras från myotuber som svar på träning är involverat i regleringen av muskelhypertrofi och därför kan spela en roll i träningsrelaterade omstruktureringsprocesser av skelettmuskler."
Irisin
Upptäckt
Irisin är en kluven version av FNDC5 . Boström och medarbetare döpte den kluvna produkten till irisin, efter den grekiska budbärargudinnan Iris . FNDC5 upptäcktes ursprungligen 2002 av två oberoende grupper av forskare.
Fungera
Irisin (fibronektin typ III-domän-innehållande protein 5 eller FNDC5), ett nyligen beskrivet myokinhormon som produceras och utsöndras av akut tränande skelettmuskler, tros binda vita fettvävnadsceller via obestämda receptorer. Irisin har rapporterats främja en brun fettvävnadsliknande fenotyp på vit fettvävnad genom att öka cellulär mitokondriell densitet och uttryck av frikopplingsprotein-1, och därigenom öka fettvävnadens energiförbrukning via termogenes . Detta anses viktigt, eftersom överskott av visceral fettvävnad i synnerhet förvränger hela kroppens energihomeostas, ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar och ökar exponeringen för en miljö av fettvävnadsutsöndrade hormoner (adipokiner) som främjar inflammation och cellulärt åldrande. Författarna frågade om den gynnsamma effekten av irisin på vit fettvävnad kan vara associerad med underhåll av telomerlängden , en väletablerad genetisk markör i åldringsprocessen. De drar slutsatsen att dessa data stöder uppfattningen att irisin kan ha en roll i moduleringen inte bara av energibalansen utan också i åldringsprocessen.
Exogent irisin kan dock hjälpa till att öka energiförbrukningen och därmed minska fetma. Boström et al. rapporterade den 14 december 2012: "Eftersom bevarandet av kalorier sannolikt skulle ge en total överlevnadsfördel för däggdjur, verkar det paradoxalt att träning skulle stimulera utsöndringen av ett polypeptidhormon som ökar termogenesen och energiförbrukningen. En förklaring till det ökade uttrycket av irisin med träning hos mus och människa kan ha utvecklats som en konsekvens av muskelsammandragning under frossa. Muskelutsöndring av ett hormon som aktiverar fetttermogenes under denna process kan ge ett bredare, mer robust försvar mot hypotermi. Den terapeutiska potentialen hos irisin är uppenbar. Exogent administrerat irisin inducerar brunfärgning av subkutant fett och termogenes, och det skulle förmodligen kunna framställas och levereras som en injicerbar polypeptid. Ökad bildning av brunt eller beige/brite fett har visat sig ha anti-fetma, antidiabetiska effekter i flera murina modeller , och vuxna människor har betydande avlagringar av UCP1 -positivt brunt fett. (Våra data visar) att även relativt korta behandlingar av överviktiga möss med irisin förbättrar glukoshomeostasen och orsakar en liten viktminskning. Huruvida längre behandlingar med irisin och/eller högre doser skulle orsaka mer viktminskning återstår att avgöra. Den globala, explosiva ökningen av fetma och diabetes tyder starkt på att man utforskar den kliniska användbarheten av irisin vid dessa och relaterade sjukdomar. En annan potentiellt viktig aspekt av detta arbete relaterar till andra fördelaktiga effekter av träning, särskilt i vissa sjukdomar för vilka det inte finns några effektiva behandlingar. De kliniska data som kopplar samman träning med hälsofördelar vid många andra sjukdomar tyder på att irisin också kan ha betydande effekter vid dessa sjukdomar."
Medan de murina fynden som rapporterats av Boström et al. verkar uppmuntrande, andra forskare har ifrågasatt om irisin fungerar på liknande sätt hos människor. Till exempel, Timmons et al. noterade att över 1 000 gener uppregleras av träning och undersökte hur uttryck av FNDC5 påverkades av träning hos ~200 människor. De fann att det endast uppreglerades hos högaktiva äldre människor, vilket satte tvivel på slutsatserna från Boström et al. Ytterligare diskussion om denna fråga finns i Wikipedia-posten för irisin under rubriken "funktion".
Osteonektin (SPARC)
Ett nytt myokin osteonectin , eller SPARC (utsöndrat protein surt och rikt på cystein), spelar en viktig roll i benmineralisering, cell-matris-interaktioner och kollagenbindning. Osteonektin hämmar tumörbildning hos möss. Osteonektin kan klassas som ett myokin, eftersom det visade sig att till och med en enda träning ökade dess uttryck och utsöndring i skelettmuskulaturen hos både möss och människor.
PGC-1
Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma 1-alfa-koaktivator ( PGC-1 alfa ) är en specifik myokin eftersom den stimulerar satellitceller, men stimulerar M1- och M2- makrofager ; M1-makrofager frisätter interleukin 6 (IL-6), insulintillväxtfaktor typ 1 ( IGF-1 ) och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), medan M2-makrofager huvudsakligen utsöndrar IGF-1, VEGF och monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) ) och hela denna process blir muskeln muskelhypertrofi.
Makrofager M2 stimulerar satellitceller för proliferation och tillväxt men M1 stimulerar blodkärl och producerar pro-inflammatoriska cytokiner endast M2 producerar antiinflammatoriska i muskler.
Myokin i cancerbehandlingar
Myokinet onkostatin M har visat sig hämma proliferationen av bröstcancerceller, IL-6, IL-15, epinefrin och noradrenalin för rekrytering av NK-celler och ersättning av gamla neutrofiler till nya och mer funktionella och begränsa inducerad inflammation av makrofager M1 och ökning av makrofager M2 (antiinflammatorisk).
externa länkar
- TED 2012: TÄNKA MER FÖR ATT RÖRA
- Dansk Center for Inflammation och Metabolism - publikationer länk