FNDC5
| FNDC5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , FRCP2, irisin, Irisin, fibronektin typ III-domän som innehåller 5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fibronektin typ III-domäninnehållande protein 5, prekursorn till irisin , är ett transmembranglykoprotein av typ I som kodas av FNDC5 - genen . Irisin är en kluven version av FNDC5, uppkallad efter den grekiska budbärargudinnan Iris .
Fibronektindomäninnehållande protein 5 är ett membranprotein som innefattar en kort cytoplasmatisk domän, ett transmembransegment och en ektodomän bestående av en ~100 kDa fibronektin typ III (FNIII) domän.
Historia
FNDC5 upptäcktes först 2002 under en genomsökning efter fibronektin typ III-domäner och oberoende, i en sökning efter peroxisomala proteiner.
Ektodomänen föreslogs klyvas för att ge ett lösligt peptidhormon vid namn irisin. Separat föreslogs att irisin utsöndras från muskler som svar på träning och kan förmedla vissa fördelaktiga effekter av träning hos människor och potentialen för att generera viktminskning och blockera diabetes har föreslagits. Andra ifrågasatte dessa fynd. En recension från 2021 lyfter fram nya upptäckter av irisin i hjärnans funktion och benombyggnad, men kritiserar alla studier som använder kommersiella antikroppsanalyser för att mäta irisinkoncentrationer. Det väcker också en fråga om hur ett träningshormon kan uppstå i evolutionen. Kort därefter visade en studie med FNDC5 knock-out möss samt artificiell höjning av cirkulerande irisinnivåer att irisin ger fördelaktiga kognitiva effekter av fysisk träning och att det kan tjäna en träningshärmare hos möss. Detta reglerande system undersöks därför för potentiella interventioner för att förbättra kognitiv funktion eller lindra Alzheimers sjukdom .
Biosyntes och sekretion
FNDC5-genen kodar för ett prohormon, ett enkelpassage typ I-membranprotein (människa, 212 aminosyror ; mus och råtta, 209 aminosyror) som uppregleras av muskelträning och genomgår posttranslationell bearbetning för att generera irisin. Sekvensen för proteinet inkluderar en signalpeptid, en enda fibronektin typ III-domän och en C-terminal hydrofob domän som är förankrad i cellmembranet.
Produktionen av irisin liknar utsöndringen och frisättningen av andra hormoner och hormonliknande polypeptider, såsom epidermal tillväxtfaktor och TGF alfa , från transmembrana prekursorer. Efter att den N-terminala signalpeptiden har avlägsnats, klyvs peptiden proteolytiskt från den C-terminala delen, glykosyleras och frisätts som ett hormon med 112 aminosyror (i människa, aminosyrorna 32-143 av fullängdsproteinet; i mus och råtta, aminosyrorna 29-140) som omfattar det mesta av FNIII-repeteringsregionen. Proteaset/enzymet som är ansvarigt för klyvningen av FNDC5 till dess utsöndrade form, Irisin, har inte identifierats.
Sekvensen av irisin är mycket konserverad i däggdjur; de mänskliga och murina sekvenserna är identiska. Startkodonet för humant FNDC5 är emellertid muterat till ATA, vilket gör att det uttrycks till endast 1 % av nivån för andra djur med normal ATG-start. En masspektrometristudie rapporterade irisinnivåer ~3 ng/ml i human plasma, en nivå i nivå med andra viktiga mänskliga hormoner, såsom insulin. Det finns ingen jämförbar studie av irisinnivåer hos andra djur, där ATG vs ATA startkodon skulle förutsäga en 100 gånger högre koncentration.
En skillnad i nukleotidsekvensen för human FNDC5 från den för mus Fndc5 skapar ett annat initieringskodon , vilket potentiellt genererar ett protein som börjar vid metionin-76 (Met-76). Ett protein initierat vid Met-76 skulle sakna signalpeptiden och skulle fångas i cytoplasman. Via masspektrometri har irisin visat sig cirkulera hos människor i nivåer som liknar andra nyckelhormoner, såsom insulin.
Fungera
Träning orsakar ökat uttryck i muskler av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1 alfa ( PGC-1alpha ), som är involverad i anpassning till träning. Hos möss orsakar detta produktion av FNDC5-proteinet som klyvs för att ge en ny produkt irisin. På grund av sin produktion genom en mekanism som initieras av muskelsammandragning har irisin klassificerats som ett myokin .
- Fett
Baserat på fynden att FNDC5 inducerar termogeninuttryck i fettceller , överuttryck av FNDC5 i levern hos möss förhindrar diet-inducerad viktökning och FNDC5 mRNA -nivåer är förhöjda i mänskliga muskelprover efter träning, har det föreslagits att irisin främjar omvandlingen av vitt fett till brunt fett hos människor, vilket skulle göra det till ett hälsofrämjande hormon. Även om detta förslag har ifrågasatts av bevis som visar att FNDC5 endast är uppreglerad hos mycket aktiva äldre människor, har nyare litteratur stött hypotesen om att FNDC5 och irisin har en nödvändig roll i träningsrelaterade fördelar.
- Ben
Hos möss frigörs irisin från skelettmuskulaturen under träning och verkar direkt på benet genom att öka den kortikala benmineraldensiteten, benomkretsen och polärt tröghetsmoment. Irisin reglerar benombyggnad och benmetabolism hos djurmodeller och människor.
- Kognitiva effekter
Irisin visade sig vara en kritisk regulator av fördelaktiga kognitiva effekter av fysisk träning.
Molekylära interaktioner
FNDC5 är känt för att interagera med olika molekyler. I träningsrelaterade effekter inducerar PGC-1alpha FNDC5-genuttryck genom ERRα- tillgänglighet och den träningen leder till ökad transkription av Pgc-1α och Errα, och därmed ökad transkription av Fndc5. Dessutom är FNDC5 en positiv regulator av BDNF-uttryck och kan påverka BDNF-uttryck i hjärnan även när det levereras perifert av adenovirala vektorer.
Irisin främjar omvandlingen av vit fettvävnad (WAT) till brun fettvävnad (BAT) genom att öka UCP1 -uttrycket. En 2016 in vitro -studie av vita och bruna fettcellsvävnader fann dosrelaterad uppreglering av ett protein som heter UCP1 som bidrar till brunfärgning av vitt fett och hittade andra markörer som skulle indikera att de vita blodkropparna blev bruna och att fettcellerna var mer metaboliskt aktiva. Många av stamcellerna blev en typ av celler som mognar till ben. Vävnaden som behandlades med irisin producerade cirka 40 procent färre mogna fettceller.
Irisin interagerar också med BDNF när det gäller att reglera dess nivåer i hjärnan. I en nyligen genomförd studie observerades uttryck av BDNF i de primära nervcellerna i hippocampus minska när glukoskoncentrationen och exponeringstiden för glukos ökade, eller under diabetiska råttor. Vitaliteten hos dessa primära hippocampusnervceller från diabetiska råttor minskade markant när BDNF-nivåerna var låga men förbättrades efter irisinbehandling. Således visade sig irisin positivt reglera uttrycket av BDNF och negativt påverka nivåerna av GHbA1c (humant glykerat hemoglobin A1c) och AGEs , vilket tyder på att irisin påverkar kognitiv dysfunktion hos råttor med typ 2-diabetes genom att reglera uttrycket av BDNF och glykometabolism. Det verkar som om dessa proteiner är sammankopplade och relaterade till varandra när det gäller hjärt-kärlsjukdomar/metabola sjukdomar, såsom högt blodtryck och diabetes .