Medullär sköldkörtelcancer
| Medullär sköldkörtelcancer | |
|---|---|
| Andra namn | MTC |
 | |
| Mikrofotografi av medullärt sköldkörtelkarcinom med amyloidavlagring (vänster på bilden). Nära normala sköldkörtelfolliklar ses också (till höger på bilden). H&E fläck . | |
| Specialitet | ÖNH-kirurgi |
Medullär sköldkörtelcancer är en form av sköldkörtelcancer som härrör från parafollikulära celler (C-celler), som producerar hormonet kalcitonin . Medullära tumörer är den tredje vanligaste av alla sköldkörtelcancer och utgör tillsammans cirka 3 % av alla sköldkörtelcancerfall. MTC karakteriserades första gången 1959.
Ungefär 25 % av fallen av märgsköldkörtelcancer är genetisk till sin natur, orsakade av en mutation i RET-proto-onkogenen . När MTC uppstår av sig själv kallas det sporadisk medullär sköldkörtelcancer . Medullär sköldkörtelcancer ses hos personer med multipel endokrin neoplasi typ 2A och 2B . När medullär sköldkörtelcancer på grund av en ärftlig genetisk störning uppstår utan andra endokrina tumörer kallas det för familjär medullär sköldkörtelcancer .
tecken och symtom
Det huvudsakliga kliniska symtomet på metastaserande medullärt sköldkörtelkarcinom är diarré ; ibland kommer en patient att få rodnadsepisoder . Båda förekommer särskilt med levermetastaser , och båda symtomen kan vara den första manifestationen av sjukdomen. Den rodnad som uppstår vid medullär sköldkörtelkarcinom går inte att skilja från den som är förknippad med karcinoidsyndrom . I MTC orsakas rodnad, diarré och klåda (klåda) alla av förhöjda nivåer av kalcitoningenprodukter (kalcitonin eller kalcitoningenrelaterad peptid) . Som jämförelse orsakas den rodnad och diarré som observeras vid karcinoidsyndrom av förhöjda nivåer av cirkulerande serotonin.
Medullär sköldkörtelkarcinom kan också producera en sköldkörtelknuta och förstorade cervikala lymfkörtlar.
Platser för spridning av medullärt sköldkörtelkarcinom inkluderar lokala lymfkörtlar i nacken, lymfkörtlar i den centrala delen av bröstkorgen ( mediastinum ), lever, lunga och ben. Spridning till andra platser som hud eller hjärna förekommer men är ovanligt.
Genetik
Mutationer (DNA-förändringar) i RET-proto-onkogenen , belägen på kromosom 10, leder till uttryck av ett muterat receptortyrosinkinasprotein , benämnt RET (omordnat under transfektion). RET är involverat i regleringen av celltillväxt och utveckling och dess könslinjemutation är ansvarig för nästan alla fall av ärftligt eller familjärt medullärt sköldkörtelkarcinom. Dess könslinjemutation kan också vara ansvarig för utvecklingen av hyperparatyreoidism och feokromocytom . Ärftlig medullär sköldkörtelcancer ärvs som en autosomal dominant egenskap, vilket innebär att varje barn till en drabbad förälder har 50 % sannolikhet att ärva den muterade RET-proto-onkogenen från den drabbade föräldern. DNA-analys gör det möjligt att identifiera barn som bär på den muterade genen; kirurgiskt avlägsnande av sköldkörteln hos barn som bär den muterade genen är botande om hela sköldkörteln tas bort i tidig ålder, innan tumören sprids. Bisköldkörteltumörerna och feokromocytom tas bort när de orsakar klinisk symptomatologi. Ärftlig medullär sköldkörtelkarcinom eller multipel endokrin neoplasi ( MEN2 ) står för cirka 25 % av alla medullära sköldkörtelkarcinom.
Sjuttiofem procent av medullärt sköldkörtelkarcinom förekommer hos individer utan identifierbar familjehistoria och tilldelas termen "sporadisk". Individer som utvecklar sporadiskt medullärt sköldkörtelkarcinom tenderar att vara äldre och ha mer omfattande sjukdom vid tidpunkten för den första presentationen än de med en familjehistoria (screening kommer sannolikt att initieras i tidig ålder i den ärftliga formen). Ungefär 25-60 % av sporadiska medullära sköldkörtelkarcinom har en somatisk mutation (en som sker inom en enda "parafollikulär" cell) av RET-proto-onkogenen. Denna mutation antas vara den initierande händelsen, även om det kan finnas andra ännu oidentifierade orsaker.
Markörer
Även om den ökade serumkoncentrationen av kalcitonin inte är skadlig, är den användbar som en markör som kan testas i blod .
En andra markör, karcinoembryonalt antigen (CEA), som också produceras av medullärt sköldkörtelkarcinom, frisätts i blodet och den är användbar som serum- eller blodtumörmarkör . I allmänhet är mätning av serum-CEA mindre känslig än serumkalcitonin för att detektera närvaron av en tumör, men har mindre variabilitet från minut till minut och är därför användbar som en indikator på tumörmassa.
Diagnos
Diagnosen görs i första hand via finnålsaspiration av sköldkörtelns lesion för att skilja den från andra typer av sköldkörtelskador. Mikroskopisk undersökning kommer att visa en amyloid stroma med hyperplasi av parafollikulära celler.
En nyligen genomförd Cochrane rystematic granskning utvärderade den diagnostiska noggrannheten av basalt och stimulerat kalcitonin för medullärt sköldkörtelkarcinom. Även om både basala och kombinerade basala och stimulerade kalcitonintestningar visade hög noggrannhet ( känslighet : mellan 82 % och 100 %; specificitet : mellan 97,2 % och 100 %), hade dessa resultat en hög risk för bias på grund av designfel i inkluderade studier. Sammantaget är värdet av rutinmässiga tester av kalcitonin för diagnos och prognos av medullärt sköldkörtelkarcinom fortfarande osäkert och tveksamt.
Behandling
Kirurgi och strålbehandling har varit de viktigaste behandlingarna för medullärt sköldkörtelkarcinom. En plasmanivå av metanefriner bör kontrolleras innan kirurgisk tyreoidektomi äger rum för att utvärdera förekomsten av feokromocytom , eftersom 25 % av personer som upptäcks ha medullär sköldkörtelcancer har den ärftliga formen från MEN2A -syndromet. Odiagnostiserat feokromocytom leder till en mycket hög intraoperativ risk för hypertensiv kris och potentiellt död.
Kirurgi
En total tyreoidektomi med bilateral halsdissektion är guldstandarden för behandling av medullär sköldkörtelcancer, och är det mest definitiva sättet att uppnå ett botemedel hos patienter utan fjärrmetastaser eller omfattande nodalinblandning. Risker med operation inkluderar förlust av röstkontroll, irreparabel nervskada, död eller behov av andra operation för att rensa ut kvarvarande sjuka lymfkörtlar som lämnats kvar om sentinel node-biopsi var positiv för cancerspridning. Omfattande operation kan vara effektiv när tillståndet upptäcks tidigt, men risken för återfall kvarstår, särskilt hos patienter med flera positiva lymfkörtlar eller extrakapsulär invasion. Ungefär hälften av patienterna har metastaser till regionala lymfkörtlar vid diagnostillfället.
European Society of Endocrine Surgeons har publicerat rekommendationer för att hantera detta tillstånd hos genbärare. Tidpunkten för operationen beror på vilken typ av mutation som finns. För de i den högsta riskgruppen rekommenderas operation under det första levnadsåret. I fall med lägre risk kan operationen försenas upp till tio års ålder, den exakta tidpunkten beror på mutationen och andra faktorer.
Strålning
Extern strålbehandling rekommenderas när det finns en hög risk för regionalt återfall, även efter optimal kirurgisk behandling. I denna studie jämfördes patienter som behandlats med extern strålning med en kontrollgrupp. Sjukdomskontroll med strålning var vida överlägsen i gruppen som fick strålning. Författarna till studien [14] skrev: "i 40 högriskpatienter (mikroskopisk kvarvarande sjukdom, extraglandulär invasion eller lymfkörtelpåverkan) var den lokala/regionala återfallsfria frekvensen 86 % efter 10 år med postoperativ extern strålning (25) patienter), och 52 % för dem utan postoperativ extern strålning (p = 0,049). För att optimera lokal/regional tumörkontroll fortsätter vi därför att ge råd om extern strålning till patienter med hög risk för lokalt/regionalt återfall."
Till skillnad från andra differentierade sköldkörtelkarcinom, finns det ingen roll för radiojodbehandling vid sjukdom av märgtyp.
Proteinkinashämmare
Kliniska prövningar av proteinkinashämmare , som blockerar de onormala kinasproteinerna som är involverade i utvecklingen och tillväxten av märgcancerceller, visade tydliga tecken på svar hos 10-30 % av patienterna. Hos majoriteten av de som svarat har det varit mindre än 30 % minskning av tumörmassan, men svaren har varit varaktiga; svaren har varit stabila under perioder som överstiger 3 år. De viktigaste biverkningarna av denna klass av läkemedel inkluderar högt blodtryck, illamående, diarré, vissa elektriska avvikelser i hjärtat och trombotiska eller blödningsepisoder.
Vandetanib , handelsnamn Caprelsa, var det första läkemedlet (april 2011) som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av sent stadium (metastaserande) medullär sköldkörtelcancer hos vuxna patienter som inte är kvalificerade för operation.
Cabozantinib , handelsnamn Cometriq, beviljades marknadsföringsgodkännande (november 2012) av amerikanska FDA för denna indikation. Cabozantinib som är en potent hämmare av RET, MET och VEGF utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad studie. Det visade sig förbättra den totala överlevnaden med 5 månader för den behandlade kohorten jämfört med placebo, vilket inte var statistiskt signifikant. Emellertid var cabozantinib särskilt effektivt hos patienter med RET M918T-mutationen, vilket förlängde den totala överlevnaden med ungefär 2 år, vilket fördubblade överlevnaden jämfört med obehandlad patient (4 år mot 2 år). Behandling med cabozantinib krävde många dosreduktioner för att lindra biverkningar. Det har föreslagits att försöksdosen på 140 mg var överdriven, särskilt hos patienter med lägre kroppsmassa. Pågående försök har planerats för att identifiera mer optimala doseringsregimer. Aktivitet har observerats, i praktiken vid doser på 1,2 mg/kg.
Prognos
Beroende på källa är den totala 5-årsöverlevnaden för medullär sköldkörtelcancer 80 %, 83 % eller 86 %, och 10-årsöverlevnaden är 75 %.
Genom övergripande cancerstadieindelning i steg I till IV är 5-årsöverlevnaden 100 % i stadium I, 98 % i stadium II, 81 % i stadium III och 28 % i stadium IV. Prognosen för MTC är sämre än för follikulär och papillär sköldkörtelcancer när den har metastaserat (spridit sig) utanför sköldkörteln.
Det prognostiska värdet av att mäta koncentrationer av kalcitonin och karcinoembryonalt antigen (CEA) i blodet studerades hos 65 MTC-patienter som hade onormala kalcitoninnivåer efter operation (total tyreoidektomi och lymfkörteldissektion). Prognosen korrelerade med den hastighet med vilken den postoperativa kalcitoninkoncentrationen fördubblas, kallad kalcitoninfördubblingstiden (CDT), snarare än den pre- eller postoperativa absoluta kalcitoninnivån:
- CDT mindre än 6 månader: 3 patienter av 12 (25%) överlevde 5 år. 1 patient av 12 (8%) överlevde 10 år. Alla dog inom 6 månader till 13,3 år.
- CDT mellan 6 månader och 2 år: 11 patienter av 12 (92%) överlevde 5 år. 3 patienter av 8 (37%) överlevde 10 år. 4 patienter av 12 (25%) överlevde till slutet av studien.
- CDT mer än 2 år: 41 patienter av 41 (100%) levde i slutet av studien. Dessa inkluderade 1 patient vars kalcitonin var stabil och 11 patienter som hade sjunkande kalcitoninnivåer.
Kalcitoninfördubblingstiden var en bättre prediktor för MTC-överlevnad än CEA men att följa båda testerna rekommenderas.