Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom
Haloperidol , en känd orsak till NMS
Specialitet	Kritisk vårdmedicin , neurologi , psykiatri
Symtom	Hög feber , förvirring, stela muskler, varierande blodtryck, svettning
Komplikationer	Rabdomyolys , högt blodkalium , njursvikt , kramper
Vanligt debut	Inom några veckor eller dagar
Orsaker	Neuroleptisk eller antipsykotisk medicin
Riskfaktorer	Uttorkning, agitation , katatoni
Diagnostisk metod	Baserat på symtom hos någon som har börjat med neuroleptika under den senaste månaden
Differentialdiagnos	Värmeslag , malign hypertermi , serotonergt syndrom , dödlig katatoni
Behandling	Stoppa den kränkande medicinen, snabb nedkylning, börja med andra mediciner
Medicin	Dantrolen , bromokriptin , diazepam
Prognos	10–15 % risk för dödsfall
Frekvens	15 per 100 000 per år (på neuroleptika)

Malignt neuroleptikasyndrom ( NMS ) är en sällsynt men livshotande reaktion som kan uppstå som svar på neuroleptika eller antipsykotisk medicin . Symtom inkluderar hög feber , förvirring, stela muskler, variabelt blodtryck, svettning och snabb hjärtfrekvens. Komplikationer kan inkludera rabdomyolys , högt blodkalium , njursvikt eller kramper .

Alla mediciner inom familjen neuroleptika kan orsaka tillståndet, även om typiska antipsykotika verkar ha en högre risk än atypiska läkemedel , särskilt första generationens antipsykotika som haloperidol. Debuten är ofta inom några veckor efter påbörjad medicinering men kan inträffa när som helst. Riskfaktorer inkluderar uttorkning, agitation och katatoni .

Snabbt minskad användning av levodopa eller andra dopaminagonister , såsom pramipexol , kan också utlösa tillståndet. Den underliggande mekanismen involverar blockering av dopaminreceptorer . Diagnosen baseras på symtom.

Hanteringen inkluderar att stoppa den utlösande medicinen, snabb nedkylning och påbörja andra mediciner. Läkemedel som används inkluderar dantrolen , bromokriptin och diazepam . Risken att dö bland de drabbade är cirka 10 %. Snabb diagnos och behandling krävs för att förbättra resultaten. Många människor kan så småningom återstartas med en lägre dos antipsykotiskt läkemedel.

Från och med 2011, bland dem på psykiatriska sjukhus som behandlas med neuroleptika, drabbas cirka 15 av 100 000 per år (0,015%). Under andra hälften av 1900-talet var siffrorna över 100 gånger högre, cirka 2 % (2 000 per 100 000). Hanar verkar vara oftare drabbade än kvinnor. Tillståndet beskrevs första gången 1956.

tecken och symtom

NMS-symtom inkluderar:

• Ökad kroppstemperatur >38 °C (>100,4 °F), eller
• Förvirrad eller förändrat medvetande
• Överdriven svettning
• Stela muskler
• Autonom obalans

De första symtomen på malignt neuroleptikasyndrom är vanligtvis muskelkramper och skakningar , feber , symtom på instabilitet i det autonoma nervsystemet såsom instabilt blodtryck och plötsliga förändringar i mental status (agitation, delirium eller koma ). När symtomen väl uppträder kan de utvecklas snabbt och nå maximal intensitet på så lite som tre dagar. Dessa symtom kan vara allt från åtta timmar till fyrtio dagar.

Symtom tolkas ibland fel av läkare som symtom på psykisk ohälsa som kan leda till försenad behandling. NMS är mindre sannolikt om en person tidigare har varit stabil under en tid på antipsykotika, särskilt i situationer där dosen inte har ändrats och det inte finns några problem med bristande efterlevnad eller konsumtion av psykoaktiva substanser som är kända för att förvärra psykos .

Orsaker

NMS orsakas vanligtvis av antipsykotiska droger, och ett brett spektrum av läkemedel kan resultera i NMS. Individer som använder butyrofenoner (som haloperidol och droperidol ) eller fenotiaziner (som prometazin och klorpromazin ) rapporteras ha störst risk. Men olika atypiska antipsykotika som klozapin , olanzapin , risperidon , quetiapin och ziprasidon har också varit inblandade i fall.

NMS kan också förekomma hos personer som tar dopaminerga läkemedel (såsom levodopa ) för Parkinsons sjukdom, oftast när läkemedelsdosen abrupt minskas. Dessutom kan andra läkemedel med antidopaminerg aktivitet, såsom antiemetiken metoklopramid , inducera NMS. Tetracyklika med antidopaminerg aktivitet har kopplats till NMS i fallrapporter, såsom amoxapinerna . Dessutom desipramin , dotiepin , fenelzin , tetrabenazin och reserpin varit kända för att utlösa NMS. Huruvida litium kan orsaka NMS är oklart. Samtidig användning av litium är dock associerad med en högre risk för NMS när patienten börjar på ett neuroleptika, t.ex. antipsykotika.

På molekylär nivå orsakas NMS av en plötslig, markant minskning av dopaminaktivitet, antingen från utsättning av dopaminerga medel eller från blockering av dopaminreceptorer.

Riskfaktorer

En av de tydligaste riskfaktorerna i utvecklingen av NMS är den läkemedelsbehandling som valts för att behandla ett tillstånd. Användning av högpotenta neuroleptika, en snabb ökning av dosen av neuroleptika och användning av långtidsverkande former av neuroleptika (såsom haloperidol) är alla kända för att öka risken för att utveckla NMS. Det verkar inte finnas något samband mellan behandlingens varaktighet och utvecklingen av NMS.

Användning av följande medel är oftast förknippad med utvecklingen av NMS:

• Typiska neuroleptika: t.ex. haloperidol, klorpromazin.
• Atypiska neuroleptika: t.ex. olanzapin, klozapin, risperidon
• Antidopaminerga antiemetika: t.ex. Droperidol
• Utsättande av dopaminerga medel: levodopa , amantadin

Det har påståtts att det finns en genetisk riskfaktor för NMS. I en studie har enäggstvillingar presenterats med NMS, och en mamma och två av hennes döttrar har fått NMS i ett annat fall.

Demografiskt verkar det som att män, särskilt de under fyrtio, löper störst risk att utveckla NMS, även om det är oklart om den ökade incidensen är ett resultat av ökad användning av neuroleptika hos män under fyrtio. Det har också föreslagits att kvinnor efter förlossningen kan löpa en större risk för NMS.

En viktig riskfaktor för detta tillstånd är Lewy body demens . Dessa patienter är extremt känsliga för neuroleptika. Som ett resultat av detta bör neuroleptika användas med försiktighet i alla fall av demens.

Patofysiologi

Mekanismen anses vanligtvis bero på minskade nivåer av dopaminaktivitet på grund av:

• Dopaminreceptorblockad _
• Genetiskt reducerad funktion av dopaminreceptor D ₂
• Sympatoadrenal hyperaktivitet och autonom dysfunktion

Det har föreslagits att blockering av D2-liknande (D2, D3 och D4) receptorer inducerar massiv glutamatfrisättning, vilket genererar katatoni, neurotoxicitet och myotoxicitet. Dessutom minskar blockaden av olika serotoninreceptorer av atypiska antipsykotika och aktivering av 5HT1-receptorer av vissa av dem GABA-frisättning och indirekt inducerar glutamatfrisättning, vilket förvärrar detta syndrom.

De muskulära symtomen orsakas med största sannolikhet av blockad av dopaminreceptorn D ₂ , vilket leder till onormal funktion av basalganglierna liknande den som ses vid Parkinsons sjukdom .

Tidigare verkade forskning och kliniska studier bekräfta teorin om blockad av D ₂ -receptorer där antipsykotiska läkemedel ansågs minska dopaminaktiviteten avsevärt genom att blockera D ₂ -receptorerna associerade med denna neurotransmittor. Införandet av atypiska antipsykotiska läkemedel, med lägre affinitet till D ₂ dopaminreceptorerna, ansågs ha minskat förekomsten av NMS. Nyligen genomförda studier tyder dock på att minskningen av dödligheten kan vara resultatet av ökad medvetenhet hos läkare och tidigare påbörjad behandling snarare än verkan av själva läkemedlen. NMS inducerad av atypiska läkemedel liknar också "klassisk" NMS (inducerad av "typiska" antipsykotiska läkemedel), vilket ytterligare tvivlar på den övergripande överlägsenheten av dessa läkemedel.

Misslyckandet av D2-dopaminreceptorantagonism, eller dopaminreceptordysfunktion, förklarar emellertid _inte fullt ut de presenterade symtomen och tecknen på NMS, såväl som förekomsten av NMS med atypiska antipsykotiska läkemedel med lägre D2- _{dopaminaktivitet} . Detta har lett till hypotesen om sympathoadrenal hyperaktivitet (resultat från avlägsnande av tonisk hämning från det sympatiska nervsystemet ) som en mekanism för NMS. Frisättning av kalcium ökar från det sarkoplasmatiska retikulumet med antipsykotisk användning. Detta kan resultera i ökad muskelkontraktilitet, vilket kan spela en roll vid nedbrytning av muskler, muskelstelhet och hypertermi. Vissa antipsykotiska läkemedel, såsom typiska neuroleptika , är kända för att blockera dopaminreceptorer; andra studier har visat att när läkemedel som tillhandahåller dopamin dras tillbaka, uppträder symtom som liknar NMS.

Till stöd för den sympathoadrenala hyperaktivitetsmodellen har det antagits att en defekt i kalciumreglerande proteiner inom de sympatiska neuronerna kan orsaka uppkomsten av NMS. Denna modell av NMS stärker dess misstänkta samband med malign hypertermi där NMS kan betraktas som en neurogen form av detta tillstånd som i sig är kopplat till defekta kalciumrelaterade proteiner.

Det anses också finnas en betydande överlappning mellan malign katatoni och NMS i deras patofysiologi, den förra är idiopatisk och den senare är den läkemedelsinducerade formen av samma syndrom.

Det förhöjda antalet vita blodkroppar och plasmakoncentrationen av kreatinfosfokinas (CPK) hos personer med NMS beror på ökad muskelaktivitet och rabdomyolys (destruktion av muskelvävnad). Patienten kan uppleva hypertensiv kris och metabol acidos . En icke-generaliserad avmattning på ett EEG rapporteras i cirka 50 % av fallen.

Febern som ses med NMS tros vara orsakad av hypotalamisk dopaminreceptorblockad. De perifera problemen (det höga antalet vita blodkroppar och CPK) orsakas av de antipsykotiska läkemedlen. De orsakar en ökad kalciumfrisättning från muskelcellernas sarkoplasmatiska retikulum, vilket kan resultera i stelhet och eventuell cellnedbrytning. Inga större studier har rapporterat en förklaring till det onormala EEG , men det är sannolikt också hänförligt till dopaminblockering som leder till förändringar i neuronala banor.

Diagnos

Differentialdiagnos

På grund av den jämförande sällsyntheten hos NMS förbises det ofta. Omedelbar behandling av syndromet bör inte skjutas upp eftersom det har en hög dödlighet på mellan 10-20%. Att skilja NMS från andra neurologiska störningar kan vara mycket svårt. Det kräver expertbedömning för att skilja symtom på NMS från andra sjukdomar.

Diagnosen föreslås för patienter med en noggrann historia av läkemedelsexponering för de vanligaste inducerande medlen såsom starka antidopaminerga läkemedel. Differentialdiagnosen inkluderar serotonergt syndrom , encefalit , toxisk encefalopati , status epilepticus , värmeslag , katatoni och malign hypertermi . Droger som kokain och amfetamin kan också ge liknande symtom. Funktioner som skiljer NMS från serotonergt syndrom inkluderar bradykinesi , muskelstelhet och ett högt antal vita blodkroppar.

Behandling

NMS är en medicinsk nödsituation och kan leda till döden om den inte behandlas. Det första steget är att sluta med den antipsykotiska medicinen och behandla hypertermin aggressivt, som till exempel med kylfiltar eller ispåsar till axiller och ljumskar. Stödjande vård på en intensivvårdsavdelning med förmåga till cirkulations- och andningsstöd är avgörande. Den bästa farmakologiska behandlingen är fortfarande oklart. Dantrolene har använts när det behövs för att minska muskelstelheten, och på senare tid har dopaminläkemedel som bromokriptin visat fördelar. Amantadin är ett annat behandlingsalternativ på grund av dess dopaminerga och antikolinerga effekter. Apomorfin kan användas men dess användning stöds av få bevis. Bensodiazepiner kan användas för att kontrollera agitation . Högt förhöjda myoglobinnivåer i blodet kan resultera i njurskador , därför kan aggressiv intravenös hydrering med diures krävas. När tidigt erkänns kan NMS hanteras framgångsrikt; dock kan upp till 10 % av fallen vara dödlig.

Om den drabbade personen senare skulle behöva ett antipsykotiskt läkemedel, rekommenderas att testa en låg dos av ett lågpotent atypiskt antipsykotiskt medel.

Prognos

Prognosen är bäst när den identifieras tidigt och behandlas aggressivt . I dessa fall är NMS vanligtvis inte dödlig. I tidigare studier varierade dödligheten från NMS från 20 %–38 %, men 2009 rapporterades dödligheten ha sjunkit under 10 % under de föregående två decennierna på grund av tidig upptäckt och förbättrad hantering. Återintroduktion av läkemedlet som ursprungligen orsakade NMS att utvecklas kan också utlösa ett återfall, även om det i de flesta fall inte gör det.

Minnesförsämring är ett genomgående kännetecken för återhämtning från NMS, och är vanligtvis tillfälligt men i vissa fall kan det bli ihållande.

Epidemiologi

Poolade data tyder på att förekomsten av NMS är mellan 0,2 %–3,23 %. Men större medvetenhet hos läkare i kombination med ökad användning av atypiska antipsykotika har sannolikt minskat förekomsten av NMS. Dessutom är unga män särskilt mottagliga och förhållandet hane:hona har rapporterats vara så högt som 2:1.

Historia

NMS var känt ungefär så tidigt som 1956, strax efter introduktionen av de första fenotiazinerna . NMS beskrevs första gången 1960 av franska läkare som hade arbetat med en studie som involverade haloperidol. De karakteriserade tillståndet som var associerat med biverkningarna av haloperidol " syndrom malin des neuroleptiques ", som översattes till malignt neuroleptikasyndrom.

externa länkar

• Informationssida för NINDS Malignt neuroleptikasyndrom — NIH .