KAT5

KAT5
Tillgängliga strukturer PDB Ortolog sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ESA1, HTATIP, HTATIP1, PLIP, TIP, TIP60, ZC2HC5, cPLA2, lysinacetyltransferas 5, NEDFASB
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Histonacetyltransferas KAT5 är ett enzym som hos människor kodas av KAT5 -genen . Det är också ofta identifierat som TIP60.

Proteinet som kodas av denna gen tillhör MYST-familjen av histonacetyltransferaser (HAT) och isolerades ursprungligen som ett HIV-1 TAT-interaktivt protein. HAT spelar viktiga roller för att reglera kromatinremodellering , transkription och andra nukleära processer genom att acetylera histon- och icke-histonproteiner. Detta protein är ett histonacetylas som har en roll i DNA-reparation och apoptos och tros spela en viktig roll i signaltransduktion . Alternativ splitsning av denna gen resulterar i flera transkriptvarianter.

Strukturera

Strukturen hos KAT5 inkluderar en acetyl CoA- bindande domän och ett zinkfinger i MYST-domänen och en CHROMO-domän. Överskott av acetyl CoA är nödvändigt för acetylering av histoner. Zinkfingerdomänen har också visat sig hjälpa till i acetyleringsprocessen. CHROMO-domänen hjälper till med KAT5-förmågan att binda kromatin, vilket är viktigt för DNA-reparation.

Fungera

KAT5-enzym är känt för att acetylera histoner i nukleosomen , vilket förändrar bindningen med DNA. Acetylering neutraliserar den positiva laddningen på histoner, vilket minskar bindningsaffiniteten för negativt laddat DNA. Detta i sin tur minskar steriskt hinder av DNA och ökar interaktionen mellan transkriptionsfaktorer och andra proteiner. Tre nyckelfunktioner hos KAT5 är dess förmåga att reglera transkription , DNA-reparation och apoptos .

Transkription

Transkriptionsfaktorer såsom E2F -proteiner och c-Myc kan reglera uttrycket av proteiner, särskilt de som är involverade i cellcykeln. KAT5 acetylerar histoner på gener från dessa transkriptionsfaktorer, vilket främjar deras aktivitet.

DNA-reparation

KAT5 är ett viktigt enzym för att reparera DNA och återställa cellulär funktion till normal genom dess reglering av ataxi telangiectasia mutant (ATM) proteinkinas . ATM-proteinkinas fosforylerar och aktiverar därför proteiner involverade i DNA-reparation. För att vara funktionell måste dock ATM-proteinkinas acetyleras av KAT5-proteinet. Brist på KAT5 undertrycker ATM-proteinkinasaktivitet och minskar en cells förmåga att korrigera sitt DNA.

KAT5 fungerar också senare i DNA-reparationsprocessen, eftersom det fungerar som en kofaktor för TRRAP . TRRAP förbättrar DNA-remodellering genom att binda till kromatin nära trasiga dubbelsträngade DNA-sekvenser. KAT5 underlättar denna igenkänning.

Apoptos

P53 är välkänt för att orsaka cellapoptos efter DNA-skada. Acetylering av p53 av KAT5 inducerar denna celldöd. Därför tillåter brist på KAT5 celler med skadat DNA att undvika apoptos och fortsätta att dela sig.

förordning

KAT5 katalytisk aktivitet regleras av fosforyleringen av dess histoner under G2/M- fasen av cellcykeln. Fosforylering av KAT5 seriner 86 och 90 minskar dess aktivitet. Därför saknar cancerceller med okontrollerad tillväxt och felaktiga G2/M-kontrollpunkter KAT5-reglering genom cyklinberoende kinas (CDK) fosforylering.

Klinisk relevans

KAT5 har många kliniskt signifikanta implikationer som gör det till ett användbart mål för diagnostiska eller terapeutiska tillvägagångssätt. Framför allt hjälper KAT5 till att reglera cancer, HIV och neurodegenerativa sjukdomar.

Cancer

Som nämnts ovan hjälper KAT5 till att reparera DNA och uppreglera tumörsuppressorer som p53. Därför kännetecknas många cancerformer av en minskning av KAT5-mRNA. KAT5 är också kopplat till metastaser och malignitet.

• Koloncancer
• Lungcancer
• Bröstcancer
• Pankreas
• Magcancer
• Metastaserande melanom

Studier har också visat att KAT5 förstärkte kemoterapins förmåga att stoppa tumörtillväxt, vilket visar dess potential för användning i kombinationsterapi.

KAT5 är dock inte alltid anti-cancer. Det kan öka aktiviteten hos proteiner för virus som orsakar cancer såsom humant T-cells lymfotropiskt virus typ-1 (HTLV), vilket kan resultera i leukemi och lymfom. Dessutom reagerar KAT5 med humant papillomvirus (HPV), viruset som är ansvarigt för livmoderhalscancer.

Andra proteiner som KAT5 främjar kan också leda till cancer. Till exempel är överuttryckt E2F1 , en transkriptionsfaktor, inblandad i melanomprogression. Mer forskning behöver utföras för att tydligt belysa den övergripande rollen KAT5 har vid cancer.

HIV

KAT5 binder till HIV-1 Tat-transaktivatorn och hjälper till att främja HIV-replikation.

Åldrande och neurodegeneration

TIP60 reglerar olika cellulära vägar inklusive autofagi, DNA-reparation, neuronal överlevnad, inlärning/minne, sömn/vakna mönster och proteinomsättning, som alla bidrar till cellulär homeostas och organismhälsa för att motverka åldrande och neurodegeneration.

Interaktioner

HTATIP har visat sig interagera med:

• androgen receptor ,
• BCL3 ,
• CREB1 ,
• ETV6 ,
• EDNRA
• FANCD2 ,
• HDAC7A ,
• Mdm2 ,
• Myc , och
• PLA2G4A .
• PXR

Vidare läsning

•   Doyon Y, Côté J (april 2004). "Det mycket konserverade och multifunktionella NuA4 HAT-komplexet". Aktuell åsikt inom genetik och utveckling . 14 (2): 147–54. doi : 10.1016/j.gde.2004.02.009 . PMID 15196461 .
•   Sapountzi V, Logan IR, Robson CN (2006). "Cellulära funktioner hos TIP60". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 38 (9): 1496–509. doi : 10.1016/j.biocel.2006.03.003 . PMID 16698308 .
•   Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•    Yamamoto T, Horikoshi M (dec 1997). "Ny substratspecificitet för histonacetyltransferasaktiviteten hos HIV-1-Tat interaktivt protein Tip60" . Journal of Biological Chemistry . 272 (49): 30595–8. doi : 10.1074/jbc.272.49.30595 . PMID 9388189 . S2CID 21873080 .
•    Kimura A, Horikoshi M (dec 1998). "Tip60 acetylerar sex lysiner av en specifik klass i kärnhistoner in vitro" . Gener till celler . 3 (12): 789–800. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00229.x . PMID 10096020 . S2CID 41070266 .
•    Dechend R, Hirano F, Lehmann K, Heissmeyer V, Ansieau S, Wulczyn FG, Scheidereit C, Leutz A (juni 1999). "Bcl-3-onkoproteinet fungerar som en överbryggande faktor mellan NF-kappaB/Rel och nukleära co-regulatorer" . Onkogen . 18 (22): 3316–23. doi : 10.1038/sj.onc.1202717 . PMID 10362352 . S2CID 2356435 .
•    Brady ME, Ozanne DM, Gaughan L, Waite I, Cook S, Neal DE, Robson CN (juni 1999). "Tip60 är en koaktivator för nukleär hormonreceptor" . Journal of Biological Chemistry . 274 (25): 17599–604. doi : 10.1074/jbc.274.25.17599 . PMID 10364196 . S2CID 38058299 .
•   Creaven M, Hans F, Mutskov V, Col E, Caron C, Dimitrov S, Khochbin S (juli 1999). "Kontroll av histon-acetyltransferasaktiviteten hos Tip60 av HIV-1-transaktivatorproteinet, Tat". Biokemi . 38 (27): 8826–30. doi : 10.1021/bi9907274 . PMID 10393559 .
•   Sliva D, Zhu YX, Tsai S, Kamine J, Yang YC (sep 1999). "Tip60 interagerar med human interleukin-9-receptor alfakedja". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 263 (1): 149–55. doi : 10.1006/bbrc.1999.1083 . PMID 10486269 .
•   Gavaravarapu S, Kamine J (mars 2000). "Tip60 hämmar aktivering av CREB-protein av proteinkinas A". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 269 ​​(3): 758–66. doi : 10.1006/bbrc.2000.2358 . PMID 10720489 .
•    Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (juli 2000). "Proteomisk analys av NMDA-receptor-adhesionsproteinsignaleringskomplex". Naturens neurovetenskap . 3 (7): 661–9. doi : 10.1038/76615 . hdl : 1842/742 . PMID 10862698 . S2CID 14392630 .
•    Ikura T, Ogryzko VV, Grigoriev M, Groisman R, Wang J, Horikoshi M, Scully R, Qin J, Nakatani Y (aug 2000). "Involvering av TIP60 histonacetylaskomplexet i DNA-reparation och apoptos" . Cell . 102 (4): 463–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00051-9 . PMID 10966108 . S2CID 18047169 .
•   Ran Q, Pereira-Smith OM (november 2000). "Identifiering av en alternativt splitsad form av det interaktiva Tat-proteinet (Tip60), Tip60(beta)". Gene . 258 (1–2): 141–6. doi : 10.1016/S0378-1119(00)00410-8 . PMID 11111051 .
•    Lee HJ, Chun M, Kandror KV (maj 2001). "Tip60 och HDAC7 interagerar med endotelinreceptorn a och kan vara involverade i nedströms signalering" . Journal of Biological Chemistry . 276 (20): 16597–600. doi : 10.1074/jbc.C000909200 . PMID 11262386 . S2CID 38498534 .
•   Hlubek F, Löhberg C, Meiler J, Jung A, Kirchner T, Brabletz T (apr 2001). "Tip60 är en celltypsspecifik transkriptionsregulator". Journal of Biochemistry . 129 (4): 635–41. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002901 . PMID 11275565 .
•    Sheridan AM, Force T, Yoon HJ, O'Leary E, Choukroun G, Taheri MR, Bonventre JV (juli 2001). "PLIP, en ny splitsningsvariant av Tip60, interagerar med grupp IV cytosoliskt fosfolipas A(2), inducerar apoptos och potentierar prostaglandinproduktion" . Molekylär och cellulär biologi . 21 (14): 4470–81. doi : 10.1128/MCB.21.14.4470-4481.2001 . PMC 87107 . PMID 11416127 .
•    Cao X, Südhof TC (juli 2001). "Ett transkriptionellt [korrigering av transkriptivt] aktivt komplex av APP med Fe65 och histonacetyltransferas Tip60". Vetenskap . 293 (5527): 115–20. doi : 10.1126/science.1058783 . PMID 11441186 . S2CID 43920642 .
•    Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (april 2002). "Tip60 är inriktat på proteasommedierad nedbrytning av Mdm2 och ackumuleras efter UV-bestrålning" . EMBO Journal . 21 (7): 1704–12. doi : 10.1093/emboj/21.7.1704 . PMC 125958 . PMID 11927554 .

externa länkar

• Översikt över all strukturell information som finns tillgänglig i PDB för UniProt : Q92993 (Histone acetyltransferase KAT5) på PDBe-KB .