Genetiska orsaker till typ 2-diabetes
De flesta fall av typ 2-diabetes involverade många gener som i liten utsträckning bidrog till det övergripande tillståndet. Från och med 2011 har mer än 36 gener hittats som bidrar till risken för typ 2-diabetes. Alla dessa gener tillsammans står fortfarande bara för 10 % av den totala genetiska komponenten i sjukdomen.
Det finns ett antal sällsynta fall av diabetes som uppstår på grund av en abnormitet i en enda gen (känd som monogena former av diabetes). Dessa inkluderar mognadsdiabetes hos unga (MODY), Donohue syndrom och Rabson-Mendenhalls syndrom , bland andra. Mognadsdiabetes hos unga utgör 1–5 % av alla fall av diabetes hos unga.
Polygenisk
Genetisk orsak och mekanism för typ 2-diabetes är i stort sett okända. Enkel nukleotidpolymorfism (SNP) är dock en av många mekanismer som leder till ökad risk för typ 2-diabetes. För att lokalisera gener och ställen som är ansvariga för risken för typ 2-diabetes, användes genomomfattande associationsstudier (GWAS) för att jämföra genomen för diabetespatientgruppen och den icke-diabetiska kontrollgruppen. Diabetespatienternas genomsekvenser skiljer sig från kontrollernas genom i specifika loci längs och runt många gener, och dessa skillnader i nukleotidsekvenserna förändrar fenotypiska egenskaper som uppvisar ökad mottaglighet för diabetes. GWAS har avslöjat 65 olika loci (där enstaka nukleotidsekvenser skiljer sig från patientens och kontrollgruppens genom), och gener associerade med typ 2-diabetes, inklusive TCF7L2 , PPARG , FTO , KCNJ11 , NOTCH2 , WFS1 , IGF2BP2 , SLC30A8 , HHAXF 1 , . DGKB , CDKN2A , CDKN2B , KCNQ1 , HNF1A , HNF1B MC4R , GIPR , HNF4A , MTNR1B , PPARG , ZBED3 , SLC30A8 , CDKAL1 , GLIS3 , GCK , GCKR bland , HHAZF1 andra. KCNJ11 ( kalium inåtriktande kanal , underfamilj J, medlem 11), kodar för den ö ATP-känsliga kaliumkanalen Kir6.2, och TCF7L2 (transkriptionsfaktor 7-liknande 2) reglerar proglukagon -genuttrycket och därmed produktionen av glukagonliknande peptid- 1 . Dessutom finns det också en mutation i Islet Amyloid Polypeptide-genen som resulterar i en tidigare debut, svårare, form av diabetes. Detta är dock inte en heltäckande lista över gener som påverkar benägenheten för diabetes.
SNP rs7873784 belägen i den 3'-otranslaterade regionen (3'-UTR) av TLR4 -genen och associerad med utvecklingen av typ-2 diabetes mellitus. PU.1- bindning till den mindre C-allelen av rs7873784 kan vara ansvarig för förhöjt TLR4-uttryck i monocyterna hos drabbade individer, vilket bidrar till en inflammationsbenägen miljö som predisponerar mindre allelbärare för utveckling av vissa patologier med en inflammatorisk komponent. rs7873784 var också associerad med den onormala metaboliska fenotypen som åtföljer T2DM (nivåer av fastande insulin och triglycerider , onormala lågdensitetslipoproteiner och högdensitetslipoproteinkolesterolnivåer) . Det finns dock växande bevis för att T2DM inte bara är en rent metabolisk, utan också en inflammatorisk störning . Kopplingen mellan vissa TLR4 SNPs alleler och T2DM kan vara direkt relaterad till förhöjt TLR4-uttryck eftersom dess signalering kan reglera dietinducerad fetma och insulinresistens och därför påverka patogenesen av T2DM. TLR4-uttryck är förhöjt i fettvävnad hos överviktiga möss och dess aktivering utlöste insulinresistens i adipocyter . LPS-medierad TLR4-aktivering kan undertrycka glukosinducerad insulinutsöndring av β-celler . Monocyter från T2DM-patienter visar ökat TLR4-uttryck, NFκB -aktivitet och produktion av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner . Ett antal endogena TLR4-ligander är förhöjda hos patienter med diabetes. Oxiderat LDL uppreglerar TLR4-uttryck i makrofager och provocerar TLR4-beroende inflammation i artärväggen, ytterligare TLR4-aktivering resulterar i en stark hämning av kolesterolutflöde från makrofager. Det hepatiska sekretoriska glykoproteinet fetuin-A korrelerar med ökad risk att utveckla T2DM och kan främja lipidinducerad insulinresistens via TLR4-aktivering, vilket resulterar i produktion av proinflammatoriska cytokiner . Dessutom skyddades möss med brister i TLR4-signalering från insulinresistens orsakad av fettrik kost och från sekundära komplikationer av T2DM såsom ateroskleros .
De flesta SNP som ökar risken för diabetes finns i icke-kodande regioner av generna, vilket gör SNP:s mekanism för att öka känsligheten i stort sett okänd. Emellertid tros de påverka känsligheten genom att ändra regleringen av dessa genuttryck. Endast ett fåtal gener (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 och GCKR) har SNP i den öppna läsramen (ORF). Dessa SNP: er i ORF resulterar i att proteinfunktionen förändras, och den förändrade funktionen och därför äventyrar proteinproduktens prestanda orsakar ökad mottaglighet för typ 2-diabetes.
Ett av exemplen på genreglering i icke-ORF SNP som påverkar känsligheten är förändringarna i nukleotidsekvensen i mikroRNA (miRNA) bindningsställe. miRNA reglerar genuttryck genom att binda till mål-mRNA och blockerar fysiskt translation. SNPs på miRNA-bindningsstället kan resultera i felaktiga nivåer av genuttryck eftersom miRNA inte binder till motsvarande mRNA effektivt, vilket leder till överskott av proteinprodukt totalt. Även om proteinstrukturen för generna med SNP är identiska med den för den normala genprodukten, på grund av deras felaktiga uttrycksnivå, ökar dessa gener risken. Gener som CDKN2A, CDKN2B och HNF1B uppvisar öka riskfenotypen med SNPs i deras 3' UTR miRNA-bindningsställen. Eftersom CDKN2A och B reglerar bukspottkörtelns beta-cellsreplikation , och HNF1B är homeodomäninnehållande transkriptionsfaktor som reglerar andra gener, ökar felaktiga regleringar av dessa gener risken för diabetes .
Ett annat exempel på felaktig genreglering som påverkar känsligheten är SNP i genernas promotorregioner . Gen som APOM och APM1 ökar risken för typ 2-diabetes när det finns SNP i deras proximala promotorregioner. Promotorer är sekvenser av DNA som tillåter proteiner som transkriptionsfaktorer att binda för genuttryck, och när sekvenserna modifieras binder proteinerna inte längre lika effektivt, vilket resulterar i en försämrad nivå av genuttryck. APOM är delvis ansvarig för att producera pre-beta-högdensitetslipoprotein och kolesterol, och APM1 är ansvarig för att reglera glukosnivån i blod och fettsyra. Genom att minska nivån av dessa genprodukter minskar kroppens förmåga att hantera glukos, vilket leder till ökad risk för diabetes.
Sedan 2019 har stora sekvenseringsstudier börjat identifiera sällsynta kodningsvarianter associerade med typ 2-diabetesrisk, inklusive varianter av PAM och SLC30A8 . Populationsbaserade sekvenseringsstudier har sedan dess identifierat många andra gener som har sällsynta storeffektvarianter för typ 2-diabetes, inklusive den kända MODY -genen GCK (över 14 gånger ökade odds) och genen GIGYF1 (4-6 gånger ökade odds).
Det är viktigt att notera att de upptäckta generna inte bestämmer känsligheten för diabetes för alla människor eller fall. Eftersom risken för diabetes är kombinationen av genreglerna och samspelet mellan dessa genprodukter, kan vissa gener inte utgöra ett hot mot att öka känsligheten. TCF7L2 är en av de väl studerade generna för diabeteskänslighet i de flesta populationer. SNPs i TCF7L2 som normalt skulle öka risken för diabetes påverkar dock inte känsligheten för Pima-indianer. Denna gen är dock associerad med att reglera BMI för den indiska befolkningen i Pima.
Olika ärftliga tillstånd kan innehålla diabetes, till exempel myotonisk dystrofi och Friedreichs ataxi . Wolframs syndrom är en autosomal recessiv neurodegenerativ störning som först blir uppenbar i barndomen. Den består av diabetes insipidus, diabetes mellitus, optisk atrofi och dövhet, därav förkortningen DIDMOAD.
Även om fetma är en oberoende riskfaktor för typ 2-diabetes som kan vara kopplad till livsstil, är fetma också en egenskap som kan vara starkt nedärvd. Annan forskning visar också att typ 2-diabetes kan orsaka fetma som en effekt av förändringar i ämnesomsättningen och annat stört cellbeteende som leder till insulinresistens .
Däremot spelar miljöfaktorer (nästan säkert kost och vikt) en stor roll i utvecklingen av typ 2-diabetes förutom någon genetisk komponent. Genetisk risk för typ 2-diabetes förändras när människor först började migrera runt om i världen, vilket antyder att en stark miljökomponent har påverkat den genetiska grunden för typ 2-diabetes. Detta kan ses från antagandet av det epidemiologiska mönstret för typ 2-diabetes hos dem som har flyttat till en annan miljö jämfört med samma genetiska pool som inte har gjort det. Invandrare till västerländska utvecklade länder kan till exempel vara mer benägna att få diabetes jämfört med dess lägre förekomst i deras ursprungsländer. Sådan utveckling kan också hittas i miljöer som nyligen har haft en ökning av socialt välstånd, allt vanligare i hela Asien.