Aducanumab
Monoklonal antikropp | |
---|---|
Typ | Hel antikropp |
Källa | Mänsklig |
Mål | Amyloid beta |
Kliniska data | |
Handelsnamn | Aduhelm |
Andra namn | Aducanumab-avwa, BIIB037, BIIB-037 |
Licensdata |
|
Administreringsvägar _ |
Intravenös |
ATC-kod | |
Rättslig status | |
Rättslig status |
|
Farmakokinetiska data | |
Eliminationshalveringstid _ | 24,8 dagar |
Identifierare | |
CAS-nummer | |
DrugBank | |
ChemSpider |
|
UNII | |
KEGG | |
Kemiska och fysikaliska data | |
Formel | C 6472 H 10028 N 1740 O 2014 S 46 |
Molar massa | 145 912 , 34 g·mol −1 |
Aducanumab , som säljs under varumärket Aduhelm , är ett läkemedel designat för att behandla Alzheimers sjukdom ( AD). Det är en monoklonal antikropp som riktar sig mot aggregerade former (plack) av amyloid beta (Aβ) som finns i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom för att minska dess uppbyggnad. Det utvecklades av Biogen och Eisai .
Aducanumab godkändes för medicinsk användning i USA av Food and Drug Administration (FDA) i juni 2021, i ett kontroversiellt beslut som ledde till att tre rådgivare till FDA avgick i avsaknad av bevis för att läkemedlet är effektivt. FDA uppgav att det representerar en första behandling i sitt slag som godkänts för Alzheimers sjukdom och att det är den första nya behandlingen som godkänts för Alzheimers sedan 2003. Aducanumabs godkännande är kontroversiellt av flera skäl, inklusive tvetydiga kliniska prövningsresultat angående effektivitet, den höga kostnaden för läkemedlet och den mycket höga andelen allvarliga biverkningar. FDA anser att det är en förstklassig medicin.
I november 2020 drog en panel av externa experter för FDA slutsatsen att en pivotal studie av aducanumab misslyckades med att visa starka bevis för att läkemedlet fungerade, med hänvisning till tvivelaktig effekt och flera röda flaggor som hittades med dataanalysen. Det fanns också betydande hälsorisker förknippade med drogen; hjärnsvullnad eller hjärnblödning hittades hos 41 % av patienterna som deltog i studierna. Ändå godkändes läkemedlet enligt FDA:s accelererade godkännandeprocess , och FDA kräver att Biogen utför uppföljande granskningar för att säkerställa att läkemedlet är en säker och effektiv behandling för Alzheimers sjukdom. Office of Inspector General, US Department of Health and Human Services ombads att undersöka interaktionen mellan läkemedelsföretaget och FDA innan läkemedlet godkändes.
Medicinsk användning
I USA är Aducanumab indicerat för behandling av Alzheimers sjukdom. I juli 2021 begränsade US Food and Drug Administration (FDA) indikationen till personer med lindrig kognitiv funktionsnedsättning eller mild demensstadium av sjukdomen, den population där behandlingen inleddes i kliniska prövningar.
Aducanumab ges som en intravenös infusion , som upprepas ungefär var fjärde vecka.
Handlingsmekanism
Aducanumab är en monoklonal IG1-antikropp som binder till amyloid-betaproteinet vid aminosyrorna 3–7, vilket antas resultera i att utvecklingen av Alzheimers sjukdom bromsas.
Skadliga effekter
Amyloid-relaterade avbildningsavvikelser ( ARIA) övervakas genom magnetisk resonanstomografi av hjärnan en till två gånger per år. [ läkarintyg behövs ]
De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterats är:
- ARIA-E ödem i hjärnan (35 % av patienterna som behandlas med Aduhelm jämfört med 3 % av patienterna som behandlas med placebo) – Symtom kan inkludera huvudvärk, förändringar i mentalt tillstånd, förvirring, kräkningar, illamående, tremor och gångstörningar.
- "Huvudvärk" (21 % mot 16 %), inklusive huvudvärk, huvudbesvär, migrän, migrän med aura och occipital neuralgi.
- ARIA-H mikroblödning eller blödning i hjärnan (19 % mot 7 %) – Symtom kan vara huvudvärk, ensidig svaghet, kräkningar, kramper, minskad medvetandenivå och stelhet i nacken.
- ARIA-H ytlig sideros ( hemosiderin ) (15 % vs 2 %)
- Höst (15 % mot 12 %)
- Diarré (9 % mot 7 %)
- Förvirring/delirium/förändrad mental status/desorientering (8% vs 4%)
Historia
Aducanumab utvecklades av Biogen Inc. , som licensierade läkemedelskandidaten från Neurimmune, som upptäckte det med University of Zurich .
Kliniska tester
Interimsresultat från den andra fas I-studien av läkemedlet rapporterades i mars 2015.
En fas Ib-studie publicerades i augusti 2016, baserad på ett års "månatliga intravenösa infusioner" av aducanumab, med hjärnskanningar för att mäta amyloidplack . Fas II-prövningar krävdes inte av FDA och utfördes inte av Biogen för aducanumab, ett beslut som fick kritik från vissa experter. Fas III-studier följde avslutningen av fas I-studier.
Fas III kliniska prövningar pågick i september 2016, men avbröts i mars 2019 efter att "en oberoende grupps analys visade[ed] att prövningarna var osannolikt att "uppfylla sitt primära effektmått."
Biogen stoppade utvecklingen av läkemedlet i mars 2019, efter att preliminära data från två fas III- studier tydde på att det inte skulle uppfylla det primära effektmåttet.
Den 22 oktober 2019 tillkännagav Biogen att man skulle starta om FDA-godkännandeprocessen för aducanumab och angav att analys av en större datauppsättning hävdade att läkemedlet minskade den kliniska nedgången hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom när det gavs i högre doser. I den första studien, "EMERGE",(NCT02484547), visade en analys uppdelad efter dos att höga doser minskade nedgångshastigheten med 23 % jämfört med placebo. En andra identisk studie, "ENGAGE", lyckades inte replikera detta, med en icke-signifikant 2% minskning av nedgången jämfört med placebo. FDA accepterade Biogens aducanumab Biologics License Application (BLA) den 7 augusti 2020 med en prioriterad granskning.
FDA granskning och godkännande
I november 2020 drog en panel av externa experter i FDA:s rådgivande kommitté för perifera och centrala nervsystemet slutsatsen att en pivotal studie av aducanumab misslyckades med att visa "starka bevis" för att läkemedlet fungerade, tillsammans med potentiella säkerhetsproblem, och föreslog att FDA inte godkänna aducanumab, med hänvisning till tvivelaktig effekt och flera "röda flaggor" som hittades med dataanalysen.
Aducanumab godkändes för medicinsk användning i USA den 7 juni 2021 och var den första Alzheimerbehandlingen som fick godkännande genom en accelererad väg.
Täckning i USA
Center for Medicare and Medicaid Services (CMS) slutförde ett täckningsbeslut för Aduhelm (Aducanumab) den 7 april 2022. Aduhelms täckning kommer att begränsas till individer som deltar i randomiserade kontrollerade studier för att bekräfta effektiviteten och säkerheten för Medicare-populationen.
europeisk granskning
Aducanumab avvisades för medicinsk användning i Europa den 17 december 2021 av European Medicines Agency (EMA) men det kommer att lämnas i avvaktan på att Biogen kommer att få begära en omprövning.
Samhälle och kultur
Kontrovers
Godkännandet av läkemedlet i juni 2021 av US Food and Drug Administration (FDA) anses kontroversiellt eftersom kliniska prövningar gav motstridiga resultat om dess effektivitet. Specifik kritik av godkännandet inkluderade: otillräckliga bevis på effekt, att läkemedlet ger falska förhoppningar och att den höga kostnaden kommer att negativt påverka patientens ekonomi och Medicare-budgeten.
Tio av de elva externa experter som hade tjänstgjort i FDA:s rådgivande kommitté för perifera och centrala nervsystemet röstade i november 2020 mot att godkänna aducanumab. Strax efter att godkännandet tillkännagavs i början av juni 2021 avgick tre av paneldeltagarna som hade röstat emot aducanumabs godkännande – Joel S. Perlmutter, MD, David S. Knopman, MD, och Aaron Kesselheim, MD, JD, MPH – i protest. Kesselheim sa att FDA:s drag var "förmodligen det värsta beslutet om läkemedelsgodkännande i USAs senaste historia".
Public Citizen och Institutet för klinisk och ekonomisk granskning kritiserade godkännandet.
Senator Joe Manchin kritiserade beslutet hårt och sa att den tillförordnade direktören för FDA, Janet Woodcock , "snabbt borde bytas ut." Enligt The New York Times tog granskningsprocessen för läkemedlet "flera ovanliga vändningar, inklusive ett beslut för FDA att arbeta mycket närmare med Biogen än vad som är typiskt i en regulatorisk granskning." Enligt en rapport från 2022 som släpptes av två huskommittéer FDA och Biogen tillsammans för att få ett snabbare godkännande till en kostnad för patienterna på 56 000 USD per år.
STAT- artikel den 29 juni 2021 rapporterade att FDA-tjänstemän under månaderna innan Aducanumabs FDA-godkännande hade träffat "Biogen-chefer" med hjälp av "bakkanaler".
Den 9 juli 2021 begärde FDA:s tillförordnade kommissionär, Janet Woodcock, att Office of Inspector General, US Department of Health and Human Services skulle genomföra en oberoende granskning av interaktioner mellan FDA-tjänstemän och Biogen-representanter innan FDA:s godkännande av aducanumab den 27 juni. Det rapporterades i augusti att OIG också kommer att undersöka den "accelererade godkännandevägen, den reglerande mekanismen" som FDA använde för att godkänna Aducanumab trots "motstridiga data om huruvida det faktiskt skulle kunna bromsa Alzheimers patienters mentala tillbakagång."
Patientorganisationer hade lobbat hårt för godkännandet av läkemedlet för ett försvagande tillstånd med mycket få behandlingsval. Advokatgrupper som Alzheimers Association , Alzheimer Society of Canada och Alzheimers Foundation of America var också positiva till beslutet. Alzheimers Association förnekar att deras stöd för aducanumab påverkades av de minst 1,4 miljoner dollar de fått sedan 2018 från Biogen och Eisai .
I december 2022 släpptes en kongressutredning gjord av House Committee on Oversight and Reform och House Committee on Energy and Commerce som fann att FDA hade brutit mot sina egna protokoll vid granskning och godkännande av aducanumab. Undersökningen fann att FDA hade hållit orapporterade möten och misslyckats med att nå intern konsensus innan de inledde samarbetet med läkemedelstillverkaren. FDA gav också läkemedlet en bred märkning, vilket gjorde att det kunde användas på alla Alzheimers patienter oavsett svårighetsgrad, även om det bara hade testats på personer med tidig Alzheimers och milda symtom. Rapporten ifrågasatte också myndighetens beslut att plötsligt byta från den traditionella godkännandevägen till den accelererade godkännandevägen för att bevilja godkännande i läkemedlets etikett till en bred patientpopulation.
Undersökningen rapporterade vidare oro relaterade till Biogens "aggressiva lansering och marknadsföringsplaner." De fick dokument som visar att företaget uppskattade en toppintäkt på 18 miljarder dollar per år med ett initialt pris på 56 000 dollar för patientbehandling per år, trots vad kommittéerna beskrev som "brist på bevisad klinisk nytta i en bred befolkning." Dokument visar att Biogen uppskattade att abucanumab skulle kosta Medicare-programmet 12 miljarder dollar per år och att Medicare-patienter skulle ådra sig egna kostnader som kan stå för så mycket som 20% av deras inkomst. Medveten om att det höga priset skulle utlösa "pushback" från betalare och leverantörer, "Biogen utvecklade en extern berättelse om läkemedlets värde att sälja till patienterna och allmänheten." Enligt rapporten visste Biogen att dess lanseringspris på $56 000 var "omotiverat högt", men företagsledare ville "göra historia" och "etablera Aduhelm som en av de främsta läkemedelslanseringarna genom tiderna." Resultaten visade att Biogen uppskattade att det från 2020 till 2024 skulle spendera mer än 3,3 miljarder dollar på försäljning och marknadsföring.
Ekonomi och kostnad
Läkemedelsbehandling beräknas kosta 56 000 USD per år, och Biogens VD uppgav att de skulle behålla detta pris i minst fyra år. I sin artikel den 10 juni 2021 sa forskare från Kaiser Family Foundation (KFF) att en försiktig uppskattning av kostnaden för Medicare skulle vara 29 miljarder USD på ett år. Detta är baserat på att 500 000 Medicare-patienter potentiellt får Aduhelm. För att sätta detta i perspektiv – 2019 nådde de totala Medicare-utgifterna för alla läkemedel som administrerats av läkare 37 miljarder dollar. För patienter med tillämplig sjukförsäkring och/eller Medicare är läkemedlet ett Tier 5 Specialty-läkemedel och betalningen för sådan terapi skulle vara cirka 11 500 USD per år. En initial hjärnpositronemissionstomografi (PET-skanning) krävs för att upptäcka förekomsten av amyloid beta; sedan 2013 har det inte täckts av Medicare, och från och med 2018 kan det kosta $2 250 - $ 10 700. I november 2021 tillkännagav Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), en 14% ökning av Medicare Part B-premier för 2022 som svar på den förväntade kostnaden för Aduhelm. En artikel i The Economist den 15 juli 2021 rapporterade att det årliga priset på Aduhelm och den kontroversiella FDA-godkännandeprocessen 2021 resulterade i att en utredning startade av Förenta staternas representanthus, kommittén för tillsyn och reform och kommittén för energi och energi. Commerce , vilket gör Aduhelm till "affischbarnet" för kampanjen för Elijah Cummings Lower Drug Costs Now Act ( HR3). I december 2021 tillkännagav Biogen en prissänkning på 50 % för Aduhelm, från 56 000 USD till 28 200 USD; detta skulle inte ha någon inverkan på kostnaden för hjärnskanningar.
Försäljning
Försäljningen av läkemedlet har varit mycket lägre än analytikers förutsägelser. I september 2021 hade endast cirka 100 patienter fått läkemedlet, långt under de 10 000 som skulle behövas i slutet av 2021 för att möta Wall Streets förväntningar på Biogens intäkter.
externa länkar
- "Aducanumab" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- Kliniskt prövningsnummer NCT02484547 för "221AD302 Fas 3-studie av Aducanumab (BIIB037) vid tidig Alzheimers sjukdom (EMERGE)" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT02477800 för "221AD301 Fas 3-studie av Aducanumab (BIIB037) vid tidig Alzheimers sjukdom (ENGAGE)" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT01677572 för "Multiple Dos Study of Aducanumab (BIIB037) (rekombinant, helt humant anti-Aβ IgG1 mAb) i deltagare med prodromal eller mild Alzheimers sjukdom (PRIME)" på ClinicalTrials.gov
- Office of Neurology's Summary Review Memorandum US Food and Drug Administration (FDA)