Translationell glykobiologi
Translationell glykobiologi eller tillämpad glykobiologi är den gren av glykobiologi och glykokemi som fokuserar på att utveckla nya läkemedel genom glykomik och glykoteknik . Även om forskning inom detta område ger många svårigheter, presenterar translationell glykobiologi tillämpningar med terapeutiska glykokonjugat , med behandling av olika bensjukdomar och utveckling av terapeutiska cancervacciner och andra riktade terapier . Vissa verkningsmekanismer inkluderar användning av glykanen för läkemedelsmålning, konstruktion av proteinglykosylering för bättre effekt och glykaner som själva läkemedel.
Bakgrund
Glykaner , eller polysackarider , är instrumentella i många aspekter av biologin, från dekorationer på cellmembran som är involverade i cellsignalering och interaktion till post-translationella modifieringar på proteiner som garanterar funktion. Men även om sockerarter är den vanligaste klassen av organiska molekyler som finns på jorden, är studiet av deras struktur och funktion inte lika välkända som andra biologiska molekyler som proteiner och ribonukleinsyror . Detta beror delvis på det faktum att glykaner inte har någon direkt biosyntetisk mall i genomet, till skillnad från protein, och därför inte har belysts lika effektivt av genomikens ålder . Dessutom utgör den polymera naturen hos glykaner en utmaning att studera, eftersom det finns en uppsjö av kombinationer av länkar (till skillnad från i DNA och protein) och många olika typer av monosackarider och isomerer .
Eftersom glykaner spelar en nyckelroll i organismers biologi, syftar translationell glykobiologi alltså till att använda dem både som mål för läkemedel eller som själva droger. Nya eller förbättrade glykanprodukter uppstår när mer lärs om de komplexa biologiska och kemiska rollerna som glykaner spelar, parallellt med framsteg i verktygslådan för kolhydratsyntes .
Terapeutiska användningsområden
Eftersom glykaner spelar en viktig roll i intercellulära interaktioner och protein, fungerar de som livskraftiga mål för olika terapeutiska interaktioner. Flera nuvarande terapier syftar till att dra fördel av sin roll i signalvägar och rikta in sig på deras biosyntes eller ingenjörsrelaterade glykoproteiner. Dessa interaktioner kan kontrolleras genom att uppmuntra eller hämma närvaron av de glykaner som förmedlar signalering, vilket är verkningsmekanismen för ett antal befintliga läkemedel, inklusive heparin , erytropoietin , antivirala ämnen oseltamivir och zanamivir och Hib-vaccinet . Dessutom kan glykanerna själva fungera som läkemedel och det pågår forskning och utveckling för att utveckla mer effektiva sådana.
Inriktning mot droger
Ytorna på cancerceller uppvisar ofta avvikande glykosylering , som tjänar till att mediera cellproliferation , metastaser och tumörprogression . Men eftersom dessa glykaner ofta skiljer sig från de som finns på friska celler, fungerar de också som kandidater för att fungera som cancerbiomarkörer för användning i diagnostik och för att utveckla riktade terapier som skiljer mellan cancerceller och normal värdvävnad. En sådan terapi involverar användningen av enzyminhibitorer som riktar sig mot de enzymer som är involverade i biosyntesen av cancerassocierade glykaner. En annan behandling är cancerimmunterapi , som styr immunsystemet att attackera tumörceller som uttrycker de riktade förändrade glykokonjugaten .
Till exempel, modifiering av CD44 -antigener med användning av glykosyltransferasprogrammerad stereosubstitution (GPS), HCELL -uttrycket på ytan av mänskliga mesenkymala stamceller och hematopoetiska stamceller kan framtvingas, vilket effektivt leder dessa celler till benmärgen hos deras värd. När mesenkymala stamceller transmigrerar genom benmärgens endotel , differentierar de till osteoblaster och börjar bidra till benbildning . Denna teknik har föreslagits som en potentiell behandling för många bensjukdomar, inklusive osteogenesis imperfecta .
Andra terapeutiska åtgärder som involverar glykaner inkluderar epitopigenkänning för både vaccin- och antikroppsproduktion . Detta har varit ett område av intresse särskilt inom området för HIV- vacciner, eftersom den enorma genetiska mångfalden av stammar och höga glykosyleringsgrad leder till stora svårigheter att utveckla antikroppar som binder till viruspartiklar. Den kraftiga glykosyleringen av dessa proteiner kan maskera peptidepitoper, vilket gör det ännu svårare att utforma antikroppar riktade mot vissa proteinsektioner. Därför har vissa vänt sig till translationell glykobiologi för att utveckla antikroppar med användning av semisyntetiska och helsyntetiska oligosackarider som antigener . Många av dessa upptäckter har fokuserat på ytglykoproteinet GP120 , som är naturligt kraftigt glykosylerat med höga mannosglykaner.
Proteinglykosylering
Många proteiner glykosyleras på vissa rester , vilket kan påverka proteomet .
Glykaner kan interagera med receptorer , vilket i sin tur påverkar deras cellulära och subcellulära lokalisering . Till exempel cytokiner och undergruppen kemokiner små signalproteiner som är involverade i immunsvaret . Många av de N-kopplade glykanerna på dessa cytokiner spelar en viktig roll i metabolisk omsättning och genom att konstruera glykoformen och dess förgrening kan det finnas fördelaktiga fysiokemiska effekter på immunsvaret.
Dessutom kan glykosylerade proteiner, eller glykoproteiner, ha ökat motstånd mot nedbrytning av proteaser , vilket kommer att öka halveringstiden för dessa proteiner. Till exempel interferon beta visat sig vara viktigt vid behandling av multipel skleros . Rekombinanta versioner av interferon beta har producerats i Escherichia coli , där den glykosylerade formen är mer stabil och resistent mot proteasnedbrytning, medan den icke-glykosylerade formen bryts ned mycket snabbare. Konstruerade glykoproteiner har också varit avgörande för enzymersättningsterapi (ERT) . Detta har varit av särskilt intresse vid utvecklingen av terapier för lysosomala lagringssjukdomar . Korrekt leverans av dessa enzymer är starkt beroende av mannos-6-fosfat (M6P) -märkningen på N-glykaner. Således kan konstruktion av dessa N-glyaner, såsom genom modifiering av förgreningsmönster, sialinsyrakapsling , M6P-märkning, monosackaridbeståndsdelar och glykosidbindningskopplingar , bli ökad effektivitet av lysosomal inriktning och bättre leverans till det centrala nervsystemet genom blod-hjärnbarriär .
Glykan småmolekylära läkemedel
Glykaner och glykanbaserade molekyler har själva använts som läkemedel. Dessa läkemedels två huvudfunktioner är att antingen binda protein eller hämma glykosylnedbrytning. Till exempel har konstruerade glykaner, såsom Zanamivir och Oseltamivir , designats för att binda till virala sialidaser , som är enzymer som spelar nyckelroller i virala replikationscykler , såsom för influensa . Med dessa sialidaser hämmade viral knoppning och inträde i värdceller. Andra läkemedel, såsom Miglitol och Acarbose , fungerar som terapeutiska läkemedel för personer med typ 2-diabetes , eftersom dessa konstruerade glykanderivat binder till glukosidaser och amylaser för att hjälpa till att kontrollera patientens blodsockernivå .
