Spondyloenchondrodysplasi
| Spondyloenchondrodysplasi | |
|---|---|
| Andra namn | Spondyloenchondrodysplasia with immune dysregulation, Kombinerad immunbrist med autoimmunitet och spondylometaphyseal dysplasi, Roifman immunoskeletal syndrome, SPENCD (förkortning), SEM (förkortning), Spondylometaphyseal dysplasi med enchondromatousenchon. |
 | |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
| Symtom | Varierar stort mellan patienter |
| Vanligt debut | Födelse–Barndom |
| Varaktighet | Livslångt |
| Orsaker | Genetisk mutation |
| Frekvens | sällsynt |
Spondyloenchondrodysplasia är den medicinska termen för ett sällsynt spektrum av symtom som ärvs efter ett autosomalt recessivt arvsmönster. Skelettavvikelser (inklusive onormal bentillväxt) är de vanliga symtomen på sjukdomen, även om dess fenotypiska natur är mycket varierande bland patienter med tillståndet, inklusive symtom som muskelspasticitet eller trombocytopeni purpura. Det är en typ av immunös dysplasi.
tecken och symtom
Heterogenitet i denna störning gör att fenotypen och svårighetsgraden av symtomen som orsakas av sjukdomen varierar mycket mellan patienter med tillståndet, dessa undergrupper av symtom inkluderar de som påverkar immunsystemet (orsakar autoimmuna sjukdomar och resulterar i störningar av andra system som t.ex. hematologiska), det neurologiska systemet och många fler.
Skelettsymtom
Detta tillstånd utgör i första hand skelettavvikelser.
Dessa inkluderar metafysisk dysplasi , platyspondyly och närvaron av lesioner i de långa benen och ryggkotorna, och enkondrom .
Symtom på brosk
Denna undergrupp av symtom som påverkar brosket.
De inkluderar närvaron av enkondrom och broskets misslyckande att förvandlas till ben i vissa delar av kroppen.
Immunsymtom
Denna delmängd av symtom påverkar i första hand immunsystemet ( immunbrist ) och orsakar även autoimmuna sjukdomar, som indirekt påverkar andra system i kroppen.
Dessa inkluderar trombocytopeni , reumatoid artrit , systemisk lupus erythematosus , återkommande luftvägsinfektioner och feber, hemolytisk anemi och hypotyreos .
Neurologiska symtom
Denna delmängd av symtom påverkar det centrala nervsystemet.
Dessa inkluderar ataxi , muskelspasticitet, intellektuella funktionsnedsättningar och cerebral förkalkning .
Andra fynd
Andra egenskaper som kan hittas hos patienter med detta tillstånd inkluderar kortväxthet , fördröjd tandutbrott, tandfel, vitiligo , kramper , pectus carinatum , kyphos , kyphoscolios , ventrikulomegali , vaskulit , Raynauds fenomen , smärta i nedre huvudet, kronisk smärta i det nedre huvudet. njursjukdom, kranio-ansiktsdysmorfismer, hypoplasi av höftbenen, lupusnefrit, artralgi, artrit, hypokomplementemi, lågt till frånvarande TRAP-enzym i serum, höga nivåer av interferon-alfa i serumet och ett överuttryck av interferonstimulerad gener.
Sällsynta symtom inkluderar intellektuell funktionsnedsättning , utvecklingsförsening , progressiv spastisk kvadriplegi , käkledsvärk, hepatosplenomegali och ryggmärgsbråck .
Komplikationer
För tidig död kan bero på immunbrist och/eller autoimmunitet som är förknippad med detta tillstånd.
Genetik
Detta tillstånd orsakas av autosomala recessiva funktionsförlustmutationer i ACP5- genen, lokaliserad i kromosom 19 . Denna gen kodar för ett järninnehållande enzym som kallas tartratresistent surt fosfatas, som reglerar ett protein som kallas osteopontin . Immunsystemets celler är bland de många system som detta protein spelar en roll i.
Individer med detta tillstånd har överaktivt osteopontinprotein på grund av att TRAP-enzymet inte kan inaktivera det. Det försämrade TRAP-enzymet är ett resultat av ACP5-mutationen som är involverad i tillståndet. Osteopontinhyperaktivitet hos patienter med spondyloenchondroplasia resulterar i överproducerat interferon 1-protein, en bennedbrytningsprocess som är längre än vanligt och ett ovanligt överaktivt immunsystem. Båda dessa förändrade mekanismer orsakar skelettanomalier, autoimmunitet och immunbrist som ett resultat.
I sällsynta fall kan spondyloenchondroplasia ärvs på ett autosomalt dominant sätt.
Diagnos
Det finns olika sätt att diagnostisera spondyloenchondroplasia:
Fysisk undersökning
Beskrivning av fysiska fynd hos patienter med spondyloenchondroplasia är avgörande för en korrekt diagnos. Det vanligaste fysiska fyndet är kortväxthet.
De fyra patienter som beskrivs av Frydman et al. (1986) hade en statur som var tre standardavvikelser under genomsnittet.
De två turkiska syskonen med tillståndet som rapporterats av De Bruin et al. (2016) hade extremt kortväxthet.
Röntgenbilder
Samtliga fall i den medicinska litteraturen av spondyloenchondroplasia har inkluderat en beskrivning av de adiologiska anomalier som uppvisats av patienter med tillståndet som hittades på röntgenbilder.
En 5-årig indisk pojke rapporterad av Kulkarni et al. (2007) hade anomalier i hans metafyser och kotben som var synliga under röntgen. Dessa är vanliga skelettegenskaper som delas av patienter med spondyloenchondroplasia.
irakisk judisk fackförening som var släkt med sin första kusin hade enkondromatos som var synlig under röntgenbilder.
En av de fyra patienter som analyserades av Menger et al. (1989) hade vertebrala anomalier som var synliga på röntgenbilder. Nämnda patient var produkten av fader-dotter-incest.
Uhlmann et al. (1998) fann spinala anomalier, tillplattade ben och tubulära enkondrom hos 2 pojkar med tillståndet som var synligt på röntgenbilder.
Genetisk testning
Genetiska testmetoder är avgörande för en diagnos av spondyloenchondroplasia, nämnda diagnostiska metoder måste detektera en mutation i ACP5-genen hos patienten med tillståndet.
Girschick et al. (2015) hittade en missense-mutation och en 1 baspar duplicering i ACP5-genen hos en 9-årig flicka med tillståndet. Båda mutationerna var homozygota. Hennes föräldrar var heterozygota för endast en av mutationerna.
Genetisk testning gjord på den 5-åriga indiska pojken rapporterad av Kulkarni et al. (2007) visade en 5-kb deletion i hans ACP5-gen, närvarande i ett homozygott tillstånd.
Lausch et al. (2011) hittade en mutation i ACP5-genen av 5 familjer med tillståndet efter att ha utfört riktad genetisk sekvensering (vid ACP5) på dem.
Sema et al. (2021) hittade en homozygot mutation (c.155A > C) i ACP5-genen hos en 19-årig turkisk man med tillståndet.
Bland de många patienterna i studien, Briggs et al. (2011) hittade en homozygot C>T-substitution i exon 4 av ACP5-genen hos två turkiska syskon av motsatt kön, vilket leder till en treonin till isoleucin vid aminosyraposition 89 i genen. Mutationen hittades tack vare genetisk sekvensering.
Laboratoriestudier
Olika biokemiska anomalier kan hittas hos patienter med tillståndet genom laboratoriestudier.
Den drabbade 9-åriga flickan och hennes opåverkade föräldrar rapporterade av Girschick et al. (2015) hade nivåer av TRAP-enzym lägre än genomsnittet i blodet.
En egyptisk flicka rapporterad av Briggs et al. (2011) visade sig ha antinukleär antikropp , anti-dsDNA-antikroppstitrar, mikroglobulinemi och hypogammaglobulinemi .
Hermann et al. rapporterade en 9-årig tysk flicka med tillståndet, laboratorietester på henne visade höga nivåer av interferon-α i hennes cerebrospinalvätska och serum, onormala resultat från leverfunktionstester, IcG, minskade nivåer av CD4+-celler, B-celler, och naturliga mördarceller, och närvaron av autoantikroppar.
Differentialdiagnos
Tillstånd som kan förväxlas med spondyloenchodroplasia inkluderar:
- Metakondromatos , en sällsynt autosomal dominant genetisk störning som kännetecknas av metafysiska enkondromer och exostoser i händer och fötter.
- Genochondromatos, en mycket sällsynt autosomal dominant genetisk störning som kännetecknas av humerala och femurala enkondromer som inte orsakar kortväxthet.
- Dyspondylokondromatos
- Pseudoachondroplasia , en sällsynt autosomal dominant genetisk störning som kännetecknas av oproportionerlig kortväxthet, vaggande gång , ligamentös slapphet , korta fingrar och olika andra radiologiska anomalier, inklusive (men inte begränsat till) onormalt sent debuterande epifysförbening och lumbal lordos .
Behandling
Även om det inte finns någon standardhanteringsstrategi för spondyloenchondroplasi, har det funnits olika behandlingsmetoder på patienter med det tillstånd som rapporterats i den medicinska litteraturen.
Tillväxthormonbehandling
Den 21-åriga systern till probandet som rapporterats av Tuyzus et al. (2004) hade genomgått tillväxthormonbehandling 12 år före studien för att behandla hennes allvarligt kortväxthet.
Takanori et al. (2017) beskrev framgångsrik behandling för spondyloenchondroplasia-associerad kortväxthet med tillväxthormonbehandling på ett barn med tillståndet.
Metylprednisolon pulsbehandling
Den tyska flickan rapporterade av Hermann et al. genomgick metylprednisolon pulsbehandling, vilket senare minskade svårighetsgraden av hennes muskelspasticitet.
Mykofenolatmofetil
Den tidigare nämnda tyska flickan ordinerades med en 250 mg daglig dos av mykofenolatmofetil som senare förbättrade hennes motoriska funktion och hennes antal blodplättar.
Prednisolon
Efter en sjukhusvistelse vid 5 års ålder till följd av ett plötsligt debut av kliniska symtom inklusive blodig diarré, hög feber , lunginflammation och polyartrit , ordinerades den tidigare nämnda flickan en 20 mg daglig dos av prednisolon, vilket senare förbättrade henne symtom.
Baricitinib
Masaki et al. (2020) beskrev en 8-årig flicka med Turners syndrom (46, X, idic(X) (p11.2) [55%]/45, XX [45%] karyotyp) och spondyloenchondroplasia. Hon behandlades med tillväxthormonbehandling till en början men det behandlade knappt hennes korta kroppsbyggnad. Hon fick sedan ett recept på en daglig dos av prednisolon och mykofenolatmofetil, och medan nämnda recept förbättrade några av hennes symtom, hennes återkommande feber och huvudvärk upphörde inte, hon ordinerades sedan en 2–4 mg daglig dos av baricitinib, den senare medicinen förbättrade signifikant hennes serumferritinnivåer och hennes IFN-poäng. Hon fick inga biverkningar av denna medicin.
Utbredning
Enligt OMIM har endast runt 30–40 fall beskrivits i den medicinska litteraturen.
Historia
Upptäckten av störningen
Detta tillstånd beskrevs första gången 2003 av Roifman et al, antalet patienter de beskrev var fyra.
De två första patienterna var ett syskonpar av det motsatta könet (bror och syster) födda av portugisiska föräldrar med släktingar. Systern noterades ha lidit av olika hälsokomplikationer, inklusive återkommande infektioner (främst de som påverkar andningssystemet), kronisk restriktiv lungsjukdom, idiopatisk trombocytopen purpura och en förstorad sköldkörtel åtföljd av hypotyreos . Hennes trombocytopeniska purpura försvann inte med användning av vare sig prednison eller intravenöst immunglobulin , men det gjorde det efter att en splenektomi utförts på henne. Den yngre brodern hade förmodligen dött och hade lidit av olika åkommor som hennes syster, inklusive återkommande luftvägsinfektioner, campylobacter enterit , idiopatisk trombocytopenisk purpura och encefalit , varav den senare orsakade hans tidigare nämnda död.
De andra 2 patienterna bestod av en 5-årig pojke som led av återkommande luftvägsinfektioner, hemorragisk vattkoppor och idiopatisk trombocytopen purpura. Det fjärde och sista fallet var det av en 10-årig pojke som hade återkommande infektioner, Crohns sjukdom och hypotyreos.
Upptäckt av sjukdomens molekylära grund
Genen involverad i spondyloenchondroplasia hittades 2011 av Briggs et al, deras studie inkluderade 10 deltagare med tillståndet från 8 familjer över hela världen. Homozygositetskartläggning hos patienterna kopplade 19p13-regionen av den 19:e kromosomen till sjukdomen. Ytterligare genetisk analys visade mutationer i ACP5-genen. Av dessa 10 patienter föddes hälften av släktingar och hälften inte, även om genetisk analys på ett par till synes obesläktade föräldrar gav möjligheten att de var avlägset släkt.