SET domän
| SET- | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 struktur och substrat för ett histon H3 lysinmetyltransferas från Paramecium bursaria chlorella virus 1
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | UPPSÄTTNING | ||||||||
| Pfam | PF00856 | ||||||||
| InterPro | IPR001214 | ||||||||
| SMART | SM0468 | ||||||||
| SCOP2 | 1ml9 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
SET -domänen är en proteindomän som vanligtvis har metyltransferasaktivitet . Det identifierades ursprungligen som en del av en större konserverad region som finns i Drosophila Trithorax -proteinet och identifierades därefter i proteinerna Drosophila Su(var)3-9 och 'Enhancer of zeste', från vilka akronymen SET härrör [ S u( var)3-9, E nhancer-of-zeste och T rithorax].
Strukturera
SET-domänen visas generellt som en del av ett större multidomänprotein, och nyligen beskrevs tre strukturer av mycket olika proteiner med distinkta domänsammansättningar:
- Neurospora crassa DIM-5, en medlem av Su(var)-familjen av histonlysinmetyltransferaser (HKMT) som metylerar histon H3 på lysin 9,
- human SETD7 (även kallad SET7 eller SET9), som metylerar H3 på lysin 4
- trädgårdsärta Rubisco LSMT , ett enzym som inte modifierar histoner, utan istället metylerar lysin 14 i den flexibla svansen av den stora underenheten av enzymet Rubisco .
Själva SET - domänen visade sig vara en ovanlig struktur . Även om elektrondensitetskartor i alla tre studier avslöjade platsen för AdoMet- eller AdoHcy- kofaktorn, har SET-domänen ingen likhet alls med det kanoniska/AdoMet-beroende metyltransferasvecket . Strikt konserverat i det C-terminala motivet av SET-domänen tyrosin kan vara involverat i att abstrahera en proton från den protonerade aminogruppen i substratet lysin, vilket främjar dess nukleofila attack på sulfoniummetylgruppen i AdoMet- kofaktorn . I motsats till de AdoMet-beroende proteinmetyltranferaserna av den klassiska typen, som tenderar att binda sina polypeptidsubstrat ovanpå kofaktorn, noteras det från Rubisco LSMT- strukturen att AdoMet verkar binda i en separat klyfta, vilket antyder hur en polypeptid substrat kan utsättas för flera omgångar av metylering utan att behöva frigöras från enzymet. Däremot kan SET7/9 endast lägga till en enda metylgrupp till sitt substrat .
Fungera
Det har visats att association av SET-domän och myotubularinrelaterade proteiner modulerar tillväxtkontroll . Det SET-domäninnehållande Drosophila melanogaster (fruktfluga), förstärkare av zeste , har en funktion vid segmentbestämning och däggdjurshomologen kan vara involverad i regleringen av gentranskription och kromatinstruktur .
Histonlysinmetylering är en del av histonkoden som reglerar kromatinfunktionen och epigenetisk kontroll av genfunktionen . Histonlysinmetyltransferaser (HMTas) skiljer sig både i deras substratspecificitet för de olika acceptorlysinerna såväl som i deras produktspecificitet för antalet metylgrupper (en, två eller tre) de överför . Med bara ett undantag tillhör HMTaserna SET-familjen som kan klassificeras enligt sekvenserna som omger SET-domänen. Strukturella studier på humant SET7/9, ett mono-metylas, har avslöjat den molekylära grunden för enzymets specificitet för histonmålet och rollerna för de invarianta resterna i SET-domänen för att bestämma metyleringsspecificiteterna.
Associerade domäner
Den N-terminala pre-SET-domänen ( InterPro : IPR007728 ), som finns i SUV39 SET-familjen, innehåller nio invarianta cysteinrester som är grupperade i två segment separerade av en region med variabel längd. Dessa 9 cysteiner koordinerar 3 zinkjoner för att bilda ett triangulärt kluster, där var och en av zinkjonerna koordineras av 4 fyra cysteiner för att ge en tetraedrisk konfiguration . Funktionen för denna domän är strukturell och håller ihop 2 långa segment av slumpmässiga spolar.
Den C-terminala regionen inklusive post-SET-domänen ( InterPro : IPR003616 ) är störd när den inte interagerar med en histonsvans och i frånvaro av zink. De tre konserverade cysteinerna i post-SET-domänen bildar ett zinkbindande ställe när de kopplas till ett fjärde konserverat cystein i den knutliknande strukturen nära SET-domänens aktiva ställe . Den strukturerade post-SET-regionen tar in de C-terminala resterna som deltar i S-adenosyl-L-metioninbindande och histonsvansinteraktioner. De tre konserverade cysteinresterna är väsentliga för HMTas-aktivitet, eftersom ersättning med serin tar bort HMTas-aktivitet.
Exempel
Humana gener som kodar för proteiner som innehåller denna domän inkluderar:
- ASH1L , har också en associerad med SET- domän (AWS)
- EHMT1 (FP13812), EHMT2 (BAT8), EZH1 , EZH2
- MLL , MLL2 , MLL3 , MLL5
- NSD1
- PRDM1 , PRDM2 , PRDM5
- SETD1A , SETD2 , SETD3 , SETD4, SETD5 , SETD6 , SETD7 , SETD8 , SETDB1 , SETDB2, SETMAR , SMYD1 , SMYD3 , SMYD4 , SMYD5, SUV39H1 , SUV39HB0 , SUV39HB0 , SUV39HB0 , SUV39HB0
- WBP7, WHSC1 , WHSC1L1