ASH1L

ASH1L
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ASH1, ASH1L1, KMT2H, ASH1 som histonlysinmetyltransferas, MRD52
Externa ID :n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

ASH1L (även kallad huASH1, ASH1, ASH1L1, ASH1-liknande eller KMT2H) är ett histon-lysin-N-metyltransferasenzym som kodas av ASH1L-genen som ligger vid kromosomband 1q22. ASH1L är den humana homologen av Drosophila Ash1 (frånvarande, liten eller homeotisk-liknande).

Gen

Ash1 upptäcktes som en gen som orsakade en imaginal diskmutant fenotyp i Drosophila. Ash1 är en medlem av trithorax-gruppen (trxG) av proteiner, en grupp av transkriptionella aktivatorer som är involverade i att reglera Hox- genuttryck och kroppssegmentidentitet. Drosophila Ash1 interagerar med trithorax för att reglera ultrabithorax- uttryck.

Den humana ASH1L-genen spänner över 227,5 kb på kromosom 1, band q22. Denna region är omarrangerad i en mängd olika humana cancerformer såsom leukemi, non-Hodgkins lymfom och vissa solida tumörer. Genen uttrycks i flera vävnader, med högsta nivåer i hjärna, njure och hjärta, som ett 10,5 kb mRNA-transkript.

Strukturera

Humant ASH1L-protein är 2969 aminosyror långt med en molekylvikt på 333 kDa. ASH1L har en associerad med SET-domän (AWS), en SET-domän , en post-set-domän, en bromodain , en bromo-angränsande homologidomän och ett växthomeodomänfinger ( PHD-finger ). Human och Drosophila Ash1 delar 66 % och 77 % likhet i sina SET- respektive PHD-fingerdomäner. En bromodomain finns inte i Drosophila Ash1.

SET -domänen är ansvarig för ASH1L:s histonmetyltransferas (HMTase) aktivitet. Till skillnad från andra proteiner som innehåller en SET-domän vid sin C-terminal, har ASH1L en SET-domän i mitten av proteinet. Kristallstrukturen - domänerna, har lösts till 2,9 Ångströms upplösning. Strukturen visar att substratbindningsfickan blockeras av en slinga från post-SET-domänen, och eftersom mutation av slingan stimulerar ASH1L HMTas-aktivitet, föreslogs att denna slinga skulle ha en reglerande roll.

Fungera

ASH1L-proteinet är lokaliserat till intranukleära fläckar och tight junctions, där det antogs fungera i adhesionsmedierad signalering. ChIP-analys visade att ASH1L binder till den 5'-transkriberade regionen av aktivt transkriberade gener. Kromatinbeläggningen av ASH1L speglar den för det TrxG-relaterade H3K4-HMTase MLL1 , men ASH1L:s association med kromatin kan uppstå oberoende av MLL1 . Medan ASH1L binder till den 5'-transkriberade regionen av hushållningsgener, är den fördelad över hela den transkriberade regionen av Hox-gener . ASH1L krävs för maximalt uttryck och H3K4-metylering av HOXA6 och HOXA10.

En Hox-promotorreporterkonstruktion i HeLa-celler kräver både MLL1 och ASH1L för aktivering, medan MLL1 eller ASH1L enbart inte är tillräckliga för att aktivera transkription. Metyltransferasaktiviteten hos ASH1L krävs inte för Hox-genaktivering utan har istället repressiv verkan. Knockdown av ASH1L i K562-celler orsakar uppreglering av ε-globingenen och nedreglering av myelomonocytiska markörer GPIIb och GPIIIa, och knockdown av ASH1L i härstamningsmarkörnegativa hematopoetiska progenitorceller snedvrider differentieringen från myelomonocytiska linjer mot lymfoida lymfoida linjer. Dessa resultat antyder att ASH1L, liksom MLL1 , underlättar myelomonocytisk differentiering av hematopoetiska stamceller.

In vivo-målet för ASH1L:s HMTase-aktivitet har varit ett ämne för viss kontrovers. Blobels grupp fann att ASH1L metylerar H3K4-peptider in vitro, och fördelningen av ASH1L över transkriberade gener liknar den för H3K4-nivåer. Däremot har två andra grupper funnit att ASH1L:s HMTas-aktivitet är riktad mot H3K36, med hjälp av nukleosomer som substrat.

Roll i sjukdom

ASH1L har varit inblandad i facioscapulohumeral muskeldystrofi , en vanlig autosomal-dominant myopati där patienter upplever progressiv muskelförtvining i ansikts-, överarms- och axelmusklerna. På molekylär nivå är FSHD associerad med ett lägre antal D4Z4-repetitioner än normalt vid 4q35. Reduktion av D4Z4-kopietal hos FSHD-patienter orsakar otillräcklig bindning av Polycomb-grupprepressorer , vilket tillåter transkription av ett långt icke-kodande RNA som kallas DBE-T som kodas av en sekvens inom D4Z4-repetitioner. DBE-T rekryterar ASH1L till FSHD-lokuset, vilket resulterar i H3K36-dimetylering, kromatinremodellering och 4q35-gennedtryckning.

externa länkar

Mänskligt ASH1L- genomplacering och ASH1L- geninformationssida i UCSC Genome Browser .

Vidare läsning

Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, et al. (2000). "Förutsägelse av de kodande sekvenserna för oidentifierade mänskliga gener. XVI. De kompletta sekvenserna av 150 nya cDNA-kloner från hjärnan som kodar för stora proteiner in vitro" . DNA-forskning . 7 (1): 65–73. doi : 10.1093/dnares/7.1.65 . PMID 10718198 .
Brandenberger R, Wei H, Zhang S, et al. (2005). "Transkriptomkarakterisering belyser signalnätverk som styr mänsklig ES-celltillväxt och differentiering". Natur Bioteknik . 22 (6): 707–716. doi : 10.1038/nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
Colland F, Jacq X, Trouplin V, et al. (2004). "Funktionell proteomikkartläggning av en mänsklig signalväg" . Genomforskning . 14 (7): 1324–1332. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, et al. (2006). "Diversifiering av transkriptionsmodulering: storskalig identifiering och karakterisering av förmodade alternativa promotorer av mänskliga gener" . Genomforskning . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
Vasilescu J, Zweitzig DR, Denis NJ, et al. (2007). "Den proteomiska reaktorn underlättar analysen av affinitetsrenade proteiner genom masspektrometri: applikation för att identifiera ubiquitinerade proteiner i mänskliga celler". Journal of Proteome Research . 6 (1): 298–305. CiteSeerX 10.1.1.401.4220 . doi : 10.1021/pr060438j . PMID 17203973 .