Rhododendrol

Rhododendrol
Rhododendrol.svg
Namn
IUPAC-namn
4-[(3R)-3-hydroxibutyl]fenol
Andra namn
Rhododenol, RD, 4-(4-hydroxifenyl)-2-butanol, (-)-Betuligenol, (R)-Frambinol, 4-hydroxi-a-metyl-bensenpropanol
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.237.232 Edit this at Wikidata
EG-nummer
  • 809-359-5
UNII
  • Nyckel: SFUCGABQOMYVJW-MRVPVSSYSA-N
  • InChI=1S/C10H14O2/c1-8(11)2-3-9-4-6-10(12)7-5-9/h4-8,11-12H,2-3H2,1H3/t8-/m1 /s1
  • CC(CCCl=CC=C(C=Cl)O)O
Egenskaper
C10H14O2 _ _ _ _ _
Molar massa 166,22 g/mol
Utseende Vitt fast pulver
Densitet 1,1±0,1 g/cm3
Smältpunkt 68-71°C
Kokpunkt 315,4±17,0 °C vid 760 mmHg
Faror
Arbetsmiljö och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror
 cytotoxicitet
GHS- märkning :
GHS07: Exclamation mark
Varning
H302 , H319
P270 , P280 , P301+P312 , P305+P351+P338 , P330 , P337+P313 , P501
Flampunkt 153,4±15,5 °C
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).

Rhododendrol (RD) även kallad 4-[(3R)-3-hydroxibutyl]fenol (systemiskt namn), är en organisk förening med formeln C 10 H 14 O 2 . Det är en naturligt förekommande ingrediens som finns i många växter, såsom Rhododendron . Den fenoliska föreningen utvecklades första gången 2010 som en tyrosinashämmare för hudupplysande kosmetika. 2013, efter att rhododendrol enligt uppgift orsakade huddepigmentering hos konsumenter som använde RD-innehållande hudupplysande kosmetika, drogs kosmetikan tillbaka från marknaden. Hudtillståndet, orsakat av RD, kallas RD-inducerad leukodermi . Rhododendrol utövar melanocytcytotoxicitet via en tyrosinasberoende mekanism. Det har visat sig försämra den normala proliferationen av melanocyter genom reaktiv syreart- beroende aktivering av GADD45 . Det är nu väl etablerat att rhododendrol är en potent tyrosinashämmare .

Struktur och syntes

Strukturera

Rhododendrol förekommer som glukosid rhododendrin i bladen av Rhododendron ( Ericacae ), och det förekommer Betula platyphylla naturligt som en fenolförening i växter som Acer nikoense , och den kinesiska röda björken Betula Alba . Föreningen kan erhållas från alkylering av fenoler ( C6H5OH ) . Molekylen har en para -substituerad struktur och ett kiralt centrum. Dessutom har föreningen en naturlig laddning.

Biosyntes

Det finns flera sätt att syntetisera rhododendrol. För det första kan syntesen uppnås i sex steg från bensaldehyd . Nyckelreaktionerna i denna metod inkluderar aldolkondensation och trikloracetimidatglykosylering. Föreningen kan också framställas genom att reducera hallonketon (4-(4-hydroxifenyl)-2-butanon) med Raney-nickel i EtOH. Dessutom kan Rhododendrol syntetiseras från p -kumarsyra . Denna väg involverar reduktion av den alifatiska dubbelbindningen närvarande i p -kumarsyra.

Verkningsmekanismer

Verkningsmekanismen för rhododendrol har undersökts i flera studier som visade att RD konkurrerar med tyrosin om hydroxylering av tyrosinas och stör melaninsyntesen . Först katalyseras RD av tyrosinas för att producera toxiska metaboliter som RD-cyklisk katekol . Dessa reaktiva metaboliter orsakar skador på melanocyterna. Det råder fortfarande osäkerhet om hur metaboliterna resulterar i melanocytskador.

En tidigare rapport rapporterade att melanocyttoxiciteten hos rhododendrol orsakas av produktionen av cytotoxiska reaktiva syrearter (ROS). En annan studie konstaterade dock att det inte upptäcktes någon ROS i de rhododendrolbehandlade melanocyterna, utan en tyrosinasberoende ackumulering av endoplasmatisk retikulumstress och aktivering av den apoptotiska vägen . Även om det fortfarande inte finns någon fullständig överenskommelse om den exakta verkningsmekanismen, föreslås det att mekanismen för RD-inducerad leukodermi nära liknar mekanismen som visas i figuren nedan ( Föreslagen mekanism för Rhododendrol.png) .

Föreslagen mekanism för Rhododendrol

Hos vissa individer observeras ett T-cellssvar. Melanocytcellysaten kan sensibilisera T-celler, och de immuniserade cytotoxiska T-lymfocyterna (specifika för Melan A, som är en melanocytisk differentieringsmarkör) kan förstärka den RD-inducerade leukoderma eller framkalla vitiligoliknande lesioner på den icke applicerade huden.

Ämnesomsättning

Rhododendrol metaboliseras via tyrosinaskatalyserad oxidation. Därför är enzymet tyrosinas nödvändigt för oxidationen av rhododendrol. Tyrosinas spelar regelbundet en viktig roll i produktionen av melanocyter som kallas melanogenes. Efter oxidation av rhododendrol av tyrosinasenzymet bildas flera sorters fenoler och katekoler . Dessa fenoler och katekoler bildar tillsammans ortokinoner (o-kinoner). Närvaro av o-kinoner kan leda till cytotoxicitet via produktion av reaktiva syrearter (ROS) eller genom bindning till enzymer eller DNA.

När rhododendrol metaboliseras via den tyrosinaskatalyserade oxidationen kommer RD-kinon att bildas. Denna bildning ger upphov till bildningen av sekundära kinoner. Som beskrivs i verkningsmekanismerna kan närvaron av kinoner orsaka cytotoxicitet för melanocyter genom produktion av ROS eller genom att binda till DNA och enzymer.

Skadliga effekter

Med tanke på att användningen av rhododendrol är förbjuden sedan 2013 är kunskapen om biverkningarna rhododendrol begränsad. Som nämnts ovan är den huvudsakliga kända negativa effekten av rhododendrol melanocyttoxicitet. Melanocyter är melaninproducerande celler, främst ansvariga för hudfärgen. Melanocyttoxicitet inducerar apoptos av cellen, vilket gör att melanocyterna dör. Detta beror på ett ökat uttryck av kaspas-3 och kaspas-8. Kaspasproteiner är avgörande mediatorer av apoptos, där kaspas-3 och kaspas-8 är dödsproteaser. Med tanke på att melanocyter är ansvariga för hudfärg, gör apoptos av dessa celler att färgen på huden försvinner. Denna sjukdom som orsakas av rhododendrol kallas leukodermi . Leukoderma, även känd som vitiligo, är en hudsjukdom som kännetecknas av att fläckar på huden tappar sitt pigment. Denna rhododendrol-inducerade depigmentering kan vara antingen långvarig och kortsiktig. I de flesta fall sker repigmentering och upphörande av ytterligare depigmentering efter att exponeringen för ämnet avbrutits. Vissa patienter utvecklar dock vitiligo vulgaris genom spridning av depigmentering till icke-exponerade områden. Detta inträffar endast efter allvarliga kemiska skador. Dessutom orsakar rhododendrol inte bara melanocyter att gå in i apoptos utan det hämmar också melanogenes. Det betyder att användningen av rhododendrol inte bara gör att melanocyter dör, utan också förhindrar utvecklingen av nya melanocyter.

Giftighet

Olika studier har visat att det finns mer än en mekanism genom vilken rhododendrol kan ha en toxisk effekt. Denna toxiska effekt av rhododendrol finns i melanocyterna, vilket ger upphov till huddepigmentering.

ROS

Rhododendrol kan ha en toxisk effekt genom produktion av reaktiva syreämnen (ROS) . Detta kommer att orsaka en försämring av den fortsatta utvecklingen av melanocyter i huden. Nedsättning orsakas av uppreglering av GADD45 -genen. En studie av Kim et al. visade att produktionen av ROS, som ger upphov till mer produktion av GADD45, redan finns vid låga koncentrationer av rhododendrol. Vid den tidpunkt då rhododendrol användes i kosmetiska produkter innehöll den koncentrationer på 2 %. Studien av Kim et al. antyder att produktionen av reaktiva syreämnen i låga koncentrationer kan ha bidragit till utvecklingen av leukodermi hos användare av dessa kosmetiska produkter.

Reaktiva metaboliter

Studien av Ito et al. visade att rhododendrol utövar sin toxiska effekt i melanocyterna via tyrosinasberoende mekanismer. Detta tyrosinasenzym bryter ner rhododendrol till följande reaktiva metaboliter: RD-kinon och RD-cyklisk kinon. Dessa reaktiva metaboliter kan binda till proteiner som innehåller en tiolgrupp eller så kan de bilda radikaler. Dessa radikaler är giftiga för melanocyterna eftersom de orsakar autooxidation av cellerna. Autooxidation orsakar i sin tur oxidativ stress på cellerna, vilket kommer att försämra melanocyternas naturliga tillväxt och funktion.

Rhododenol och hallonketon försämrar den regelbundna proliferationen av melanocyter genom reaktiv syreart-beroende aktivering av GADD45.

Effekter på djur

Effekten av rhododendrol (4-(4-hydroxifenyl)-2-butanol) mäts i såväl möss som marsvin. Dessa studier utfördes för att klargöra etiologin för RD-inducerad leukodermi. Data från dessa studier visade att mängden RD som appliceras på huden är mycket relevant med tanke på att höga doser RD krävs för att orsaka cytotoxicitet. Detta fynd strider mot resultaten som presenteras i studien av Kim et al., som utförs på människor. Dessutom visade djurstudierna vikten av ER -stressresponsen. Det föreslås att aktiviteten hos ER-stresssvaret kan avgöra om melanocyter överlever eller dör. Även studien av Abe et al. avslöjade att autofagivägen kan vara involverad i resistensen mot cytotoxiciteten hos RD.

Eftersom de biokemiska och histologiska egenskaperna hos de använda mössen i djurstudierna (hårlösa hk14-SCF Tg-möss) nära liknade egenskaperna hos den mänskliga huden, kunde dessa nygenererade möss användas som experimentella djurmodeller för att undersöka kemisk vitiligo ytterligare.

  1. ^ a b c d   KUBO, MASAYOSHI; INOUE, TAKAO; NAGAI, MASAHIRO (1980). "Studier om beståndsdelarna i aceraceae-växter. III. Struktur av acerogenin B från Acer nikoense Maxim" . Kemi- och läkemedelsbulletin . 28 (4): 1300–1303. doi : 10.1248/cpb.28.1300 . ISSN 0009-2363 .
  2. ^ a b c     Ito, Shosuke; Ojika, Makoto; Yamashita, Toshiharu; Wakamatsu, Kazumasa (2014-06-27). "Tyrosinas-katalyserad oxidation av rhododendrol producerar 2-metylkroman-6,7-dion, den förmodade ultimata toxiska metaboliten: konsekvenser för melanocyttoxicitet". Pigmentcells- och melanomforskning . 27 (5): 744–753. doi : 10.1111/pcmr.12275 . ISSN 1755-1471 . PMID 24903082 . S2CID 31988006 .
  3. ^ a b    Gabe, Yu; Miyaji, Akimitsu; Kohno, Masahiro; Hachiya, Akira; Moriwaki, Shigeru; Baba, Toshihide (september 2018). "Betydande bevis för den rhododendrol-inducerade generationen av hydroxylradikaler som orsakar melanocytcytotoxicitet och inducerar kemisk leukodermi" . Journal of Dermatological Science . 91 (3): 311–316. doi : 10.1016/j.jdermsci.2018.06.007 . ISSN 0923-1811 . PMID 30005897 .
  4. ^    Ichiro Katayama, Lingli Yang (2015). "4-(4-Hydroroxiphenyl)-2-butanol (rhododendrol) aktiverar autofagi-lysosomvägen i melanocyter: Insikter i mekanismerna för rhododendrol-inducerad leukoderma". Journal of Dermatological Science . 77 (3): 182–185. doi : 10.1016/j.jdermsci.2015.01.006 . ISSN 0923-1811 . PMID 25680854 .
  5. ^    Iwadate, Takehiro; Kashiwakura, Yutaka; Masuoka, Noriyoshi; Yamada, Yoichi; Nihei, Ken-ichi (januari 2014). "Kemisk syntes och tyrosinashämmande aktivitet av rhododendrolglykosider" . Bokstäver inom bioorganisk och medicinsk kemi . 24 (1): 122–125. doi : 10.1016/j.bmcl.2013.11.063 . ISSN 0960-894X . PMID 24332496 .
  6. ^   Carruthers, W. (1978). Några moderna metoder för organisk syntes . Universitets press. OCLC 969539863 .
  7. ^ a b    Tokura, Yoshiki; Fujiyama, Toshiharu; Ikeya, Shigeki; Tatsuno, Kazuki; Aoshima, Masahiro; Kasuya, Akira; Ito, Taisuke (mars 2015). "Biokemiska, cytologiska och immunologiska mekanismer för rhododendrol-inducerad leukoderma". Journal of Dermatological Science . 77 (3): 146–149. doi : 10.1016/j.jdermsci.2015.02.001 . ISSN 0923-1811 . PMID 25726326 .
  8. ^    Kasamatsu, Shinya; Hachiya, Akira; Nakamura, Shun; Yasuda, Yuka; Fujimori, Taketoshi; Takano, Kei; Moriwaki, Shigeru; Hase, Tadashi; Suzuki, Tamio (oktober 2014). "Depigmentering orsakad av applicering av det aktiva ljusningsmaterialet, rhododendrol, är relaterat till tyrosinasaktivitet vid en viss tröskel". Journal of Dermatological Science . 76 (1): 16–24. doi : 10.1016/j.jdermsci.2014.07.001 . ISSN 0923-1811 . PMID 25082450 .
  9. ^ a b    Sasaki, Minoru; Kondo, Masatoshi; Sato, Kohji; Umeda, Mai; Kawabata, Keigo; Takahashi, Yoshito; Suzuki, Tamio; Matsunaga, Kayoko; Inoue, Shintaro (2014-06-26). "Rhododendrol, en depigmenteringsinducerande fenolförening, utövar melanocytcytotoxicitet via en tyrosinasberoende mekanism" . Pigmentcells- och melanomforskning . 27 (5): 754–763. doi : 10.1111/pcmr.12269 . ISSN 1755-1471 . PMID 24890809 .
  10. ^    Yang, Lingli; Yang, Fei; Wataya-Kaneda, Mari; Tanemura, Atsuhi; Tsuruta, Daisuke; Katayama, Ichiro (mars 2015). "4-(4-Hydroroxiphenyl)-2-butanol (rhododendrol) aktiverar autofagi-lysosomvägen i melanocyter: Insikter i mekanismerna för rhododendrol-inducerad leukoderma". Journal of Dermatological Science . 77 (3): 182–185. doi : 10.1016/j.jdermsci.2015.01.006 . ISSN 0923-1811 . PMID 25680854 .
  11. ^     Lee, Chang Seok; Joo, Yung Hyup; Baek, Heung Soo; Park, Miyoung; Kim, Jeong-Hwan; Shin, Hong-Ju; Park, Nok-Hyun; Lee, John Hwan; Park, Young-Ho (2016). "Olika effekter av fem depigmentära föreningar, rhododendrol, hallonketon, monobenzon, rucinol och AP736 på melanogenes och livsduglighet hos mänskliga epidermala melanocyter". Experimentell dermatologi . 25 (1): 44–49. doi : 10.1111/exd.12871 . ISSN 1600-0625 . PMID 26440747 . S2CID 30626521 .
  12. ^   RU, Porter AG och Jänicke (1999). "Framväxande roller av kaspas-3 i apoptos. - PubMed - NCBI" . Celldöd och differentiering . 6 (2): 99–104. doi : 10.1038/sj.cdd.4400476 . PMID 10200555 .
  13. ^     Ito Shosuke; Ojika, Makoto; Yamashita, Toshiharu; Wakamatsu, Kazumasa (2014). "Tyrosinas-katalyserad oxidation av rhododendrol producerar 2-metylkroman-6,7-dion, den förmodade ultimata toxiska metaboliten: konsekvenser för melanocyttoxicitet". Pigmentcells- och melanomforskning . 27 (5): 744–753. doi : 10.1111/pcmr.12275 . ISSN 1755-148X . PMID 24903082 . S2CID 31988006 .
  14. ^    Yoshikawa, Momoko; Sumikawa, Yasuyuki; Hida, Tokimasa; Kamiya, Takafumi; Kase, Kimi; Ishii-Osai, Yasue; Kato, Junji; Kan, Yuji; Kamiya, Shiori (2016-11-24). "Klinisk och epidemiologisk analys i 149 fall av rhododendrol-inducerad leukodermi" . Journal of Dermatology . 44 (5): 582–587. doi : 10.1111/1346-8138.13694 . ISSN 0385-2407 . PMID 27882588 .
  15. ^ a b    Kim, Minjeong; Baek, Heung Soo; Lee, Miri; Park, Hyeonji; Shin, Song Seok; Choi, Dal Woong; Lim, Kyung-Min (2016-04-01). "Rhododenol och hallonketon försämrar den normala proliferationen av melanocyter genom reaktiv syreartberoende aktivering av GADD45". Toxikologi in vitro . 32 : 339-346. doi : 10.1016/j.tiv.2016.02.003 . ISSN 0887-2333 . PMID 26867644 .
  16. ^ a b     Ito, Shosuke; Ojika, Makoto; Yamashita, Toshiharu; Wakamatsu, Kazumasa (2014). "Tyrosinas-katalyserad oxidation av rhododendrol producerar 2-metylkroman-6,7-dion, den förmodade ultimata toxiska metaboliten: konsekvenser för melanocyttoxicitet". Pigmentcells- och melanomforskning . 27 (5): 744–753. doi : 10.1111/pcmr.12275 . ISSN 1755-148X . PMID 24903082 . S2CID 31988006 .
  17. ^     Ito Shosuke; Okura, Masae; Nakanishi, Yukiko; Ojika, Makoto; Wakamatsu, Kazumasa; Yamashita, Toshiharu (2015). "Tyrosinaskatalyserad metabolism av rhododendrol (RD) i B16-melanomceller: produktion av RD-feomelanin och kovalent bindning med tiolproteiner". Pigmentcells- och melanomforskning . 28 (3): 295–306. doi : 10.1111/pcmr.12363 . ISSN 1755-148X . PMID 25713930 . S2CID 22821661 .
  18. ^ a b    Abe, Yuko; Okamura, Ken; Kawaguchi, Masakazu; Hozumi, Yutaka; Aoki, Hitomi; Kunisada, Takahiro; Ito, Shosuke; Wakamatsu, Kazumasa; Matsunaga, Kayoko (januari 2016). "Rhododenol-inducerad leukodermi i en musmodell som efterliknar japansk hud". Journal of Dermatological Science . 81 (1): 35–43. doi : 10.1016/j.jdermsci.2015.10.011 . ISSN 0923-1811 . PMID 26547111 .
  19. ^    Kuroda, Yasutaka; Takahashi, Yutaka; Sakaguchi, Hitoshi; Matsunaga, Kayoko; Suzuki, Tamio (2014). "Depigmentering av huden inducerad av 4-(4-hydroxifenyl)-2-butanol återpigmenteras spontant hos bruna och svarta marsvin" . Journal of Toxicological Sciences . 39 (4): 615–623. doi : 10.2131/jts.39.615 . ISSN 0388-1350 . PMID 25056786 .

Kategori:Kemiska föreningar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rhododendrol&oldid=1037572817 "