MBD4

MBD4
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, MED1, metyl-CpG-bindande domän 4, DNA-glykosylas
externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Metyl-CpG-bindande domänprotein 4 är ett protein som hos människor kodas av MBD4 -genen .

Strukturera

Humant MBD4-protein har 580 aminosyror med en metyl-CpG-bindande domän vid aminosyrorna 82–147 och en C-terminal DNA-glykosylasdomän vid aminosyrorna 426–580. Dessa domäner är separerade av en mellanliggande region som interagerar med UHRF1 , ett E3 ubiquitinligas , och USP7 , ett de-ubiquinating enzym.

Fungera

DNA-metylering är den största modifieringen av eukaryota genom och spelar en viktig roll i utvecklingen av däggdjur. Humana proteiner MECP2 , MBD1 , MBD2 , MBD3 och MBD4 (denna gen) omfattar en familj av nukleära proteiner relaterade till närvaron i var och en av en metyl-CpG-bindande domän (MBD). Vart och ett av dessa proteiner, med undantag för MBD3, kan binda specifikt till metylerat DNA. MBD4 kan fungera för att mediera de biologiska konsekvenserna av metyleringssignalen. Dessutom har MBD4 proteinsekvenslikhet med bakteriella DNA-reparationsenzymer och kan därför ha en viss funktion i DNA-reparation . Vidare detekteras MBD4-genmutationer i tumörer med primär mikrosatellitinstabilitet (MSI), en form av genomisk instabilitet associerad med defekt DNA-felmatchningsreparation , och MBD4-genen uppfyller 4 av 5 kriterier för en bona fide MIS-målgen.

Deaminerade baser som mål

Baser i DNA sönderfaller spontant, och detta sönderfall inkluderar hydrolytisk deaminering av puriner och pyrimidiner som innehåller en exocyklisk aminogrupp (se bild). Hypoxantin och xantin genereras i en relativt långsam hastighet genom deaminering av adenin respektive guanin . Deaminering av pyrimidiner sker dock med en 50-faldigt högre hastighet av cirka 200–300 händelser per cell och dag, och är potentiellt mycket mutagen. Deaminering av cytosin (C) till uracil (U) och 5-metylcytosin (5mC) till tymin (T) genererar G:U- respektive G:T-felparningar. Vid DNA-replikation orsakar dessa felmatchningar C till T-övergångsmutationer. Särskilt för 5mC-deaminering uppstår dessa mutationer huvudsakligen i samband med CpG-ställen. Deamineringshastigheten för 5mC är ungefär tre gånger den för C. MBD4-protein binder företrädesvis till helt metylerade CpG-ställen och till deras deamineringsderivat G:U och G:T baspar. MBD4, som används i ett första steg av basexcisionsreparation , katalyserar specifikt avlägsnandet av T och U parat med guanin (G) inom CpG-ställen.

Målens mutationella betydelse

G:U- och G:T-felparningar, vid DNA-replikation, ger upphov till C till T-övergångsmutationer. Den felaktiga U eller T tas vanligtvis bort av MBD4 före replikering, vilket undviker mutation. Alternativt, för G:T-felparningar, kan T avlägsnas med tymin-DNA-glykosylas . Mutationer i MBD4-genen (särskilt expansioner/deletioner i polyadeninregionerna av MBD4-genen) ökar den genomiska instabilitetsfenotypen för en undergrupp av MMR-defekta tumörer i möss, vilket specifikt bidrar till förhöjda G:C till A:T-övergångar.

Ungefär 1/3 av alla intragena mutationer i enkla baspar i humana cancerformer förekommer i CpG-dinukleotider och är resultatet av övergångar från C till T eller G till A. Dessa övergångar utgör de vanligaste mutationerna i human cancer. Till exempel är nästan 50 % av somatiska mutationer av tumörsuppressorgenen p53 i kolorektal cancer G:C till A:T övergångar inom CpG-ställen.

Klinisk betydelse vid cancer

Könslinjemutationer av MBD4

Könslinjemutationer av MBD4 har identifierats vid akuta myeloid leukemi , uveala melanom och glioblastom . Dessa fall visade en inaktivering av den andra allelen av MBD4 i tumör och var associerade med en efterföljande mycket hög mutationsbörda vid CpG-dinukleotider.

Somatiska mutationer av MBD4

Mutation av MBD4 förekommer i cirka 4% av kolorektal cancer. MBD4-mutationer förekommer också i tumörprover av melanom-, äggstockscancer-, lung-, matstrups- och prostatacancer med frekvenser mellan 0,5 % och 8 %.

MBD4 har ett speciellt samband med DNA-felmatchningsreparation (MMR). MBD4-protein binder starkt till MMR-proteinet MLH1 . En mutationsbrist i MBD4 orsakar nedreglering, på proteinnivå, av MMR-proteinerna Mlhl , Msh2 , Pms2 och Msh6 med 5,8-, 5,6-, 2,6- respektive 2,7-faldigt. I kolorektala cancerformer med mutationer i MMR-gener fann man samtidig förekomst av MBD4-mutationer i 27 % av cancerfallen.

Epigenetisk tystnad

MBD4-mRNA-uttryck reduceras i kolorektala neoplasmer på grund av metylering av promotorregionen av MBD4. En majoritet av histologiskt normala fält som omger de neoplastiska tillväxterna visar också minskat MBD4-mRNA-uttryck (en fältdefekt ) jämfört med histologiskt normal vävnad från individer som aldrig haft en kolonneoplasma. Detta indikerar att en epigenetisk brist i MBD4-uttryck är en frekvent tidig händelse i kolorektal tumörbildning.

andra DNA-reparationsgener, såsom MGMT och MLH1 , ofta utvärderas för epigenetisk repression i många typer av cancer, inte epigenetisk brist på MBD4, men kan vara av betydelse i sådana cancerformer också.

Respons på checkpoint-inhibitorer

MBD4-associerad hypermuterad profil visades vara associerad med en tumörregression när en patient med uvealt melanom behandlades med en checkpoint-hämmare som gjorde dessa mutationer potentiella biomarkörer för att behandla cancer.

Interaktioner

MBD4 har visats interagera med MLH1 och FADD .

Vidare läsning

•   Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, Meltzer SJ, Rodriguez-Bigas MA, Fodde R, Ranzani GN, Srivastava S (1998). "A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: utveckling av internationella kriterier för bestämning av mikrosatellitinstabilitet i kolorektal cancer". Cancer Res . 58 (22): 5248–57. PMID 9823339 .
•    Hendrich B, Abbott C, McQueen H, Chambers D, Cross S, Bird A (1999). "Genomisk struktur och kromosomal kartläggning av de murina och mänskliga generna Mbd1, Mbd2, Mbd3 och Mbd4". Mamma. Genom . 10 (9): 906–12. doi : 10.1007/s003359901112 . PMID 10441743 . S2CID 819148 .
•    Hendrich B, Hardeland U, Ng HH, Jiricny J, Bird A (1999). "Tyminglykosylaset MBD4 kan binda till produkten av deaminering vid metylerade CpG-ställen". Naturen . 401 (6750): 301–4. Bibcode : 1999Natur.401..301H . doi : 10.1038/45843 . PMID 10499592 . S2CID 4413207 .
•    Riccio A, Aaltonen LA, Godwin AK, Loukola A, Percesepe A, Salovaara R, Masciullo V, Genuardi M, Paravatou-Petsotas M, Bassi DE, Ruggeri BA, Klein-Szanto AJ, Testa JR, Neri G, Bellacosa A (1999) ). "DNA-reparationsgenen MBD4 (MED1) är muterad i humana karcinom med mikrosatellitinstabilitet". Nat. Genet . 23 (3): 266–8. doi : 10.1038/15443 . PMID 10545939 . S2CID 38109803 .
•   Petronzelli F, Riccio A, Markham GD, Seeholzer SH, Stoerker J, Genuardi M, Yeung AT, Matsumoto Y, Bellacosa A (2000). "Bifasisk kinetik för det mänskliga DNA-reparationsproteinet MED1 (MBD4), ett missmatchningsspecifikt DNA-N-glykosylas" . J. Biol. Chem . 275 (42): 32422–9. doi : 10.1074/jbc.M004535200 . PMID 10930409 .
•    Petronzelli F, Riccio A, Markham GD, Seeholzer SH, Genuardi M, Karbowski M, Yeung AT, Matsumoto Y, Bellacosa A (2000). "Undersökning av substratspektrumet för det mänskliga missmatchningsspecifika DNA-N-glykosylas MED1 (MBD4): grundläggande roll för den katalytiska domänen". J. Cell. Physiol . 185 (3): 473–80. doi : 10.1002/1097-4652(200012)185:3<473::AID-JCP19>3.0.CO;2-# . PMID 11056019 . S2CID 196587071 .
•   Schlegel J, Güneysu S, Mennel HD (2002). "Uttryck av generna av metylbindande domänproteiner i mänskliga gliom". Oncol. Rep . 9 (2): 393–5. doi : 10.3892/eller.9.2.393 . PMID 11836615 .
•    Jost JP, Thiry S, Siegmann M (2002). "Östradiolreceptor potentierar, in vitro, aktiviteten av 5-metylcytosin-DNA-glykosylas" . FEBS Lett . 527 (1–3): 63–6. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03166-6 . PMID 12220634 . S2CID 40374373 .
•   Yamada T, Koyama T, Ohwada S, Tago K, Sakamoto I, Yoshimura S, Hamada K, Takeyoshi I, Morishita Y (2002). "Frameshift-mutationer i MBD4/MED1-genen i primär magcancer med högfrekvent mikrosatellitinstabilitet". Cancer Lett . 181 (1): 115–20. doi : 10.1016/S0304-3835(02)00043-5 . PMID 12430186 .
•    Screaton RA, Kiessling S, Sansom OJ, Millar CB, Maddison K, Bird A, Clarke AR, Frisch SM (2003). "Fas-associerat dödsdomänprotein interagerar med metyl-CpG-bindande domänprotein 4: En potentiell länk mellan genomövervakning och apoptos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (9): 5211–6. Bibcode : 2003PNAS..100.5211S . doi : 10.1073/pnas.0431215100 . PMC 154324 . PMID 12702765 .
•   Evertson S, Wallin A, Arbman G, Rütten S, Emterling A, Zhang H, Sun XF (2003). "Mikrosatellitinstabilitet och MBD4-mutation i oselekterad kolorektal cancer". Anticancer Res . 23 (4): 3569–74. PMID 12926109 .
•   Lehner B, Semple JI, Brown SE, Counsell D, Campbell RD, Sanderson CM (2004). "Analys av ett tvåhybridsystem med hög genomströmning av jäst och dess användning för att förutsäga funktionen hos intracellulära proteiner som kodas inom den mänskliga MHC klass III-regionen". Genomik . 83 (1): 153–67. doi : 10.1016/S0888-7543(03)00235-0 . PMID 14667819 .
•    Kondo E, Gu Z, Horii A, Fukushige S (2005). "Tymin-DNA-glykosylas MBD4 undertrycker transkription och är associerad med metylerade p16INK4a- och hMLH1-gener" . Mol. Cell. Biol . 25 (11): 4388–96. doi : 10.1128/MCB.25.11.4388-4396.2005 . PMC 1140624 . PMID 15899845 .
•   Zhang X, Krutchinsky A, Fukuda A, Chen W, Yamamura S, Chait BT, Roeder RG (2005). "MED1/TRAP220 existerar övervägande i en TRAP/Medlar-subpopulation berikad med RNA-polymeras II och krävs för ER-medierad transkription" . Mol. Cell . 19 (1): 89–100. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.015 . PMID 15989967 .