Kohlschütter-Tönz syndrom
| Kohlschütter-Tönz syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Epilepsi-demens-amelogenesis imperfecta syndrom |
 | |
| Kohlschütter-Tönz syndrom ärvs via ett autosomalt recessivt sätt | |
| Specialitet |
Neurologi 
|
Kohlschütter-Tönz syndrom (KTS), även kallat amelo-cerebro-hypohidrotiskt syndrom , är ett sällsynt ärftligt syndrom som kännetecknas av epilepsi , psykomotorisk försening eller regression, intellektuell funktionsnedsättning och gula tänder orsakade av amelogenesis imperfecta (onormal bildning av tandemalj). Det är en ektodermal dysplasi av typ A.
Det är autosomalt recessivt och symtom uppträder i tidig barndom. Syndromet beskrevs första gången 1974 av Alfried Kohlschütter och kollegor. Endast 24 drabbade personer var kända från och med 2012. Sjukdomen har inte kopplats till några andra kända epileptiska syndrom. Vissa men inte alla fall är associerade med mutationer i en gen som kallas ROGDI. En annan gen som har associerats med detta tillstånd är SLC13A5 -genen: se SLC13A5 citrattransportörstörning . Diagnoser av detta syndrom har förekommit i Schweiz, Sicilien, druserna i norra Israel samt vissa andra delar av Västeuropa.
Symtom och tecken
De enda symtomen som ses konsekvent i alla 24 diagnostiserade fallen är epilepsi, amelogenesis imperfecta i både primära och sekundära tänder och utvecklingsförsening. Alla upplevda symtom upplevs i olika grad i varje fall.
Det finns några fysiska symtom som har associerats med KTS. Det mest framträdande symtomet är amelogenesis imperfecta som ger tänderna en fläckig brun-gul färg. Emaljen är tunn, sträv och benägen att smula sönder. Två typer av amelogenesis imperfecta (AI) har setts hos KTS-patienter. Den första är Hypoplastic som orsakas av att emaljen är underutvecklad, och den andra är hypokalkad vilket gör att emaljen blir mjuk och kritig. AI har sitt ursprung som ett heterogent syndrom men har observerats som homogent i fallet med KTS. Andra fysiska symtom som vissa fall har uppvisat inkluderar breda tummar och tår, mikrocefali , grovt hår, lätt asymmetrisk skalle, uppåtlutande palpebrala sprickor där de yttre hörnen av ögonen är högre än normalt, och slät philtrum som är där den övre läppen har inte en dopp i mitten.
KTS presenterar sig också med symtom som påverkar patientens funktionsförmåga. I varierande grad utvecklas patienterna antingen inte eller har underutvecklade språkkunskaper samt under utvecklad ambulans vilket är förmågan att röra sig. Patienter uppvisar också global utvecklingsförsening. Svårighetsgraden av dessa symtom är korrelerad med intensiteten, frekvensen och åldern för debuten av patientens epilepsi samt deras lyhördhet för behandling av de epileptiska attackerna. I vissa allvarliga fall utvecklar patienter spastisk tetraplegi som är funktionsförlust i alla fyra extremiteterna.
Den extrema variationen av symtom var väl representerad i en familj med 5 drabbade barn. Det första barnet var i ett vegetativt tillstånd och dog vid 2 års ålder. Det andra barnet visade psykomotorisk utvecklingsförsening vid 1 månads ålder och epilepsi som inte svarade på behandling vid 9 månaders ålder. Detta barn var också nonverbal och icke ambulant. Det tredje barnets epilepsi svarade på behandling och var ambulant, men hon hade en intellektuell funktionsnedsättning och endast små verbala förmågor. Det fjärde barnet visade utvecklingsförsening vid 6 månaders ålder och hade epileptiska attacker som endast delvis svarade på behandlingen. Det här barnet var icke-verbalt och besvärligt ambulant. Det femte barnet var ambulant, men nonverbalt och hade epilepsi som delvis svarade på behandlingen. Denna variation har också setts i andra fall av KTS.
Genetik
Stamtavlor för KTS-patienter tyder på autosomalt recessivt arv. Även om flera mutationer i ROGDI-genen har kopplats till orsaken till KTS, har sambandet mellan emaljdefekten och den förändrade hjärnfunktionen hos patienter ännu inte hittats.
ROGDI
ROGDI-genen finns på kromosom 16 och innehåller 11 exoner. ROGDI-proteinet innehåller 287 aminosyror och har en leucin-dragkedja . Funktionen av detta protein är för närvarande inte känd. Uttrycksstudier har visat att genen har högt uttryck i hippocampus. Det är också starkt uttryckt i andra delar av den vuxna hjärnan, ryggmärgen, perifert blod, hjärta och benmärg. Dessa studier visade låga uttrycksnivåer i fostrets hjärna, vilket överensstämmer med uppkomsten av symtom som inträffade tidigast en månad efter födseln. Proteinfärgning har gett bevis som stöder att ROGDI-proteinet kan vara en del av kärnhöljet. Studier tyder också på att ROGDI kan interagera med DISC1 som är involverad i neuronal proliferation och migration och differentiering av kortikala interneuroner.
Alla ROGDI-mutationer som inkluderar ramförskjutning, nonsens och splitsningsställemutationer orsakar för tidig mRNA-nedbrytning eller proteinstrukturförändring som resulterar i bristande funktion hos proteinet.
Frameshift mutationer
En familj hade en ramförskjutningsmutation som kallas c.366dupA. Denna duplicering som orsakade ramförskjutningen resulterade i ett för tidigt stoppkodon i ROGDI-genen efter den 19:e aminosyran.
Nonsens mutation
En mutation som kallas c.507delC som är deletionen av ett cytosin vid position 507 resulterade i en nonsensmutation. En nonsensmutation är en punktmutation som resulterar i ett för tidigt stoppkodon. Fem drabbade familjer innehöll nonsensmutationen som kallas c.268C>T där en tymin är i stället för ett cytosin i position 268 på exon 5.
Splitsningsställe-mutation
Det finns tre olika skarvställsmutationer som har identifierats hos KTS-patienter. En är känd som c.45+9_45+20del och förhindrar igenkänning av splitsningsstället vid intron 1. Detta resulterar i en ramförskjutning i genen som orsakar ett för tidigt stoppkodon i exon 3. En annan är känd som c.531+5G> C. Denna mutation förstör splitsningsacceptor- och donatorställena, vilket resulterar i en radering inom ramen. Proteinet som härrör från denna gen har en kraftigt förändrad struktur och är inte funktionellt. Den sista är känd som c.532=2A>T och förekommer i intron 7. Detta förstör även splitsningsdonator- och acceptorställena på grund av inkluderingen av 83 extra nukleotider före exon 8 i mRNA. Denna mutation orsakar icke-sensförmedlad sönderfall av mRNA.
Relaterade genmutationer
På grund av det faktum att inte alla 10 drabbade familjer visade sig ha en mutation i ROGDI, och den noterade variationen mellan drabbade individer, är det möjligt att detta syndrom är ett sammanhängande gensyndrom. Ett sammanhängande gensyndrom uppstår när flera gener påverkas av en förändring i en kort kromosomregion.
Amelogenesis Imperfecta är känt för att orsakas av andra genetiska mutationer. Två exempel är i kromosom 4 öppen läsram 26 (C4orf26) och i SLC24A4 som båda segregerar på ett autosomalt recessivt sätt.
Diagnos
Diagnos uppstår baserat på de två vanligaste egenskaperna hos detta syndrom: epilepsi och symmetrisk emaljhypoplasi, även känd som amelogenesis imperfecta . Eftersom missfärgning av tanden orsakad av amelogenesis imperfecta ofta tros vara orsakad av miljöfaktorer eller andra sjukdomar, förbises ibland diagnosen av detta syndrom. Symtomdebut kan uppstå när patienten är mellan en månad och fyra år, vilket bidrar till missuppfattningen att missfärgning av tänderna beror på miljön.
Hjärnavbildning
Konsekventa avvikelser i hjärnavbildning i alla fall har ännu inte upptäckts, men enskilda fall visar förändrad hjärnaktivitet. [ citat behövs ]
Magnetisk resonanstomografi
Magnetisk resonanstomografi (MRT) i en familj visade mild atrofi av kranialvermis samt en liten pons. Olika typer av atrofi inklusive lillhjärnan hos fyra individer och basala ganglier har varit uppenbara genom MRI.
Elektroencefalografi
Elektroencefalografi (EEG) hos en patient visade epileptiformiska aktiviteter i frontala och frontotemporala områden samt ökade spikvågor medan patienten sov. En annan patients EEG visade occipitala rytmer i bakgrundsaktivitet som var onormal, fokala flytningar över tinningloben och multifocial epileptiform aktivitet. Flera patienter visade en förlust av normal bakgrundsaktivitet.
Behandlingar
De flesta patienter med KTS har epilepsi som är resistent mot antiepileptika. Vissa patienter visade ett partiellt svar på behandlingen, men mycket få kunde stoppa sin epilepsi genom behandling. Ett fall svarade på behandling med fenobartbital och vigabatrin som båda är antiepileptika. Spasticitet kan behandlas med baklofen, men inte alla patienter svarar på behandlingen.
Historia
1974 uppmärksammade Dr Tönz Alfried Kohlschütter på ett spädbarn med en dödlig hjärnsjukdom. Spädbarnets symtom inkluderade förlust av motorik, psykisk funktionsnedsättning, epilepsi och saknad emalj. Spädbarnet visade också tecken på myelinnedbrytning och producerade inte samma mängd svett som en normal person vilket resulterade i utvecklingen av begreppet amelo-cerebro-hypohydrotiskt syndrom. Ett samband mellan neurologiska och emaljsymptom är okänt.
externa länkar
- ROGDI på Genecards