Epileptogenes
Epileptogenes är den gradvisa process genom vilken en typisk hjärna utvecklar epilepsi . Epilepsi är ett kroniskt tillstånd där anfall uppstår. Dessa förändringar i hjärnan orsakar ibland att nervceller avfyras på ett onormalt, hypersynkront sätt, känt som ett anfall .
Epileptogenes är en kronisk sjukdom. Genetiska faktorer är den mest utlösande faktorn. Behandlingen är svår att hitta. Det finns nästan ingen terapi tillgänglig för epileptogenespatienter. Vid epileptogenes omvandlas en normal hjärna till en epileptisk hjärna och genererar spontana anfall. Epileptogenes är den process genom vilken hjärnskada leder till kronisk epilepsi. Epileptogenes kan utlösas av både förvärvade och genetiska faktorer. Tidigare ansågs epileptogenes representeras av den latenta perioden, men nyligen, baserat på kliniska observationer, anses epileptogenes nu sträcka sig längre än den latenta perioden. Proceduren för epileptogenes sker vanligtvis i tre faser: för det första, händelsen, för det andra en "latent" period och för det tredje, kronisk konventionell epilepsi. I nyare studier har det upptäckts att mTOR- och REST-vägarna är ansvariga för temporallobens epileptogenes. De ursprungliga mekanismerna för epileptogenes kan diskuteras. Det finns inte en enda mekanism som gäller för alla epilepsisyndrom. Det kan orsakas av en "epilepsi-gen", långvariga neurodegenerativa sjukdomar eller olika typer av akuta hjärnförolämpningar. Hjärnpatologier som är associerade med epileptogenes är mikroglios, astrocytos, neuronal celldöd; kroniska axonala förändringar etc. Epileptogenes avser expansion av vävnad som orsakar upprepade oprovocerade anfall som leder till utvecklingen av en epileptisk situation. Frekvensen av anfall och epilepsi är jämförelsevis mer under neonatala och infantila perioder. Vissa tillstånd, som cellförlust på grund av anfall och metabola och genetiska förändringar, leder till epileptogenes. Epileptogenes är också utvecklingen av epileptiska indikationer vid vissa former av epilepsi efter att de preliminära anfallen inträffat. För att förebygga epilepsi syftar studier till att identifiera de viktiga neuronala mekanismerna för epileptogenes i olika typer av epilepsi. Sedan betecknas avbrytandet eller det omvända av proceduren som antiepileptogenes. Antiepileptogenes kan leda till fullständig prevention som stoppar utvecklingen av epilepsi. Det kan också delvis förhindra förseningar i utvecklingen av epilepsi eller minska dess svårighetsgrad.
Orsaker
Orsakerna till epilepsi klassificeras brett som genetiska, strukturella/metaboliska eller okända. Allt som orsakar epilepsi orsakar epileptogenes, eftersom epileptogenes är processen att utveckla epilepsi. Strukturella orsaker till epilepsi inkluderar neurodegenerativa sjukdomar , traumatisk hjärnskada , stroke , hjärntumör , infektioner i det centrala nervsystemet och status epilepticus (ett långvarigt anfall eller en serie anfall som inträffar i snabb följd).
Latent period
Efter en hjärnskada inträffar det ofta en "tyst" eller "latent period" som varar i månader eller år då anfall inte inträffar; Den kanadensiska neurokirurgen Wilder Penfield kallade den här tiden mellan skada och anfall "en tyst period av märklig mognad". Under denna latenta period leder förändringar i hjärnans fysiologi till utveckling av epilepsi. Denna process, under vilken hyperexcitabla neurala nätverk bildas, kallas epileptogenes. Om forskare kommer att bättre förstå epileptogenes kan den latenta perioden tillåta vårdgivare att störa utvecklingen av epilepsi eller minska dess svårighetsgrad.
Patofysiologi
Förändringar som inträffar under epileptogenes är dåligt förstådda men tros inkludera celldöd, axonal groning, omorganisation av neurala nätverk, förändringar i frisättningen av neurotransmittorer och neurogenes . Dessa förändringar gör att nervceller blir hyperexcitabla och kan leda till spontana anfall.
Hjärnregioner som är mycket känsliga för förolämpningar och kan orsaka epileptogenes inkluderar temporallobsstrukturer som hippocampus , amygdala och piriforma cortex .
Neural omorganisation
Förutom kemiska processer kan den fysiska strukturen hos neuroner i hjärnan förändras. Vid förvärvad epilepsi hos både människor och djurmodeller går pyramidala neuroner förlorade och nya synapser bildas.
Hyperexcitabilitet, ett karakteristiskt kännetecken för epileptogenes där sannolikheten för att neurala nätverk kommer att aktiveras ökar, kan bero på förlust av hämmande neuroner, såsom GABAergiska interneuroner , som normalt skulle balansera ut excitabiliteten hos andra neuroner. Neuronala kretsar som är epileptiska är kända för att vara hyperexcitabla och för att sakna den normala balansen av glutamaterga neuroner (de som vanligtvis ökar excitationen) och GABAergiska (de som minskar den). Dessutom kan nivåerna av GABA och känsligheten hos GABAA- receptorer för signalsubstansen minska, vilket resulterar i mindre hämning.
En annan föreslagen mekanism för epileptogenes vid TBI är att skada på vit substans orsakar hyperexcitabilitet genom att effektivt underskrida hjärnbarken .
Glutamatreceptoraktivering
Man tror att aktivering av biokemiska receptorer på neuronernas ytor är involverad i epileptogenes; dessa inkluderar TrkB neurotrofinreceptorn och både jonotropa glutamatreceptorer och metabotropa glutamatreceptorer (de som är direkt kopplade till en jonkanal och de som inte är det). Var och en av dessa typer av receptorer kan, när de aktiveras, orsaka en ökning av koncentrationen av kalciumjoner (Ca 2+ ) inom det område av cellen där receptorerna finns, och denna Ca 2+ kan aktivera enzymer som Src och Fyn som kan leda till epileptogenes.
Överdriven frisättning av signalsubstansen glutamat är allmänt erkänd som en viktig del av epileptogenes tidigt efter en hjärnskada, inklusive hos människor. Överdriven frisättning av glutamat resulterar i excitotoxicitet , där neuroner är överdrivet depolariserade , intracellulära Ca2 + -koncentrationer ökar kraftigt och cellskador eller dödsfall resulterar. Överdriven glutamaterg aktivitet är också ett kännetecken för neuronala kretsar efter att epilepsi har utvecklats, men glutamat verkar inte spela någon viktig roll i epileptogenesen under den latenta perioden. En annan faktor i hyperexcitabilitet kan inkludera en minskning av koncentrationen av Ca 2+ utanför celler (dvs i det extracellulära utrymmet ) och en minskning av aktiviteten av ATPas i gliaceller .
Störning av blod-hjärnbarriären
i blod-hjärnbarriären (BBB) förekommer i hög förekomst efter alla hjärnskador som kan orsaka epilepsi efter skada som stroke, traumatisk hjärnskada, hjärninfektion eller hjärntumör. BBB-avbrott visade sig ligga bakom epileptogenes av flera experimentella modeller. Dessutom visades det att albumin , det vanligaste proteinet i serumet , är det medel som läcker från blodet in i hjärnans parenkym under BBB-avbrottsförhållanden och inducerar epileptogenes genom aktivering av den transformerande tillväxtfaktorn beta- receptorn på astrocyter . Ytterligare undersökningar visade att denna process förmedlas av ett unikt inflammatoriskt mönster och bildandet av excitatoriska synapser . Patogen påverkan tillskrevs också extravasering av andra blodburna ämnen som hemosiderin eller järn . Järn från hemoglobin , en molekyl i röda blodkroppar, kan leda till bildandet av fria radikaler som skadar cellmembranen ; denna process har kopplats till epileptogenes.
Behandling
Ett huvudmål för epilepsiforskning är att identifiera terapier för att avbryta eller reversera epileptogenes. Studier huvudsakligen i djurmodeller har föreslagit ett stort antal möjliga antiepileptogena strategier även om hittills ingen sådan terapi har visats vara antiepileptogen i kliniska prövningar. Vissa antikonvulsiva läkemedel, inklusive levetiracetam och etosuximid, har visat lovande aktivitet i djurmodeller. Andra lovande strategier är hämning av interleukin 1β-signalering av läkemedel såsom VX-765 ; modulering av sfingosin-1-fosfatsignalering av läkemedel såsom fingolimod ; aktivering av däggdjursmålet för rapamycin ( mTOR ) av läkemedel såsom rapamycin ; hormonet erytropoietin ; och paradoxalt nog läkemedel som α2-adrenerga receptorantagonisten atipamezol och CB1 cannabinoidantagonisten SR141716A ( rimonabant ) med proexcitatorisk aktivitet. Upptäckten av den roll som TGF-beta-aktivering spelar i epileptogenes väckte hypotesen att blockering av denna signalering kan förhindra epileptogenes. Losartan , ett vanligt använda läkemedel för behandling av högt blodtryck, visade sig förhindra epilepsi och underlätta BBB-läkning i djurmodeller. Att testa potentialen hos antiepileptogena medel (t.ex. losartan) eller BBB-läkande läkemedel kräver biomarkörer för patientval och behandlingsuppföljning. BBB-avbrottsavbildning visades kapacitet i djurmodell att fungera som en biomarkör för epileptogenes och specifika EEG-mönster visades också förutsäga epilepsi i flera modeller.
Historia
Under större delen av historien för vilken det finns skrivna dokument om ämnet, var det förmodligen allmänt trott att epilepsi uppstod genom en övernaturlig process. Även inom läkarkåren var det inte förrän på 1700-talet som idéer om epileptogenes som ett övernaturligt fenomen övergavs. Men biologiska förklaringar har också funnits länge, och ibland innehöll förklaringar både biologiska och övernaturliga element.
Forskning
Epileptogenes som förekommer i mänskliga hjärnor har modellerats i en mängd olika djurmodeller och cellodlingsmodeller . Epileptogenes är dåligt förstådd, och ökad förståelse för processen kan hjälpa forskare att förebygga anfall, diagnostisera epilepsi och utveckla behandlingar för att förhindra det.