HSD2-neuron
HSD2-neuroner är en liten grupp av neuroner i hjärnstammen som är unikt känsliga för mineralokortikosteroidhormonet aldosteron genom uttryck av HSD11B2 . De är belägna inom kaudal medulla oblongata , i kärnan i solitärkanalen ( NTS). HSD2-neuroner aktiveras under ett långvarigt underskott i kroppens natrium- eller vätskevolym, vilket inträffar efter dietär natriumbrist eller under uppriktig hypovolemi. De aktiveras också genom suprafysiologisk stimulering av mineralokortikoidreceptorn . De inaktiveras när salt intas. Hittills har HSD2-neuroner identifierats och studerats endast på råttor och möss.
Grundläggande egenskaper
Termen "HSD2-neuroner" används i den vetenskapliga litteraturen för att hänvisa till en subpopulation av neuroner i NTS som uttrycker både mineralokortikoidreceptorn ( MR ) och 11-beta-hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 (HSD2). HSD2 är ett enzym som metaboliserar kortisol och andra glukokortikosteroider , som vanligtvis förhindrar aldosteron från att binda till mineralokortikoidreceptorn. Denna pre-receptormekanism för att modifiera hormonbindningen är nödvändig för cellulär känslighet för aldosteron eftersom, under fysiologiska förhållanden, kortisol cirkulerar i 100-1000 gånger högre koncentrationer än aldosteron. Eftersom både kortisol och aldosteron binder mineralokortikoidreceptorn med samma affinitet, tränger kortisol effektivt ut aldosteron i celler utan riklig HSD2. I celler med HSD2 har dock aldosteron ökad tillgång till MR, så att ökningar och minskningar i den cirkulerande koncentrationen av detta hormon kommer att ge en förändring i receptoraktivitet. I HSD2-neuroner (och alla andra celler som uttrycker både HSD2 och MR), binder aldosteron till MR och translokerar det från cytoplasman till kärnan, vilket orsakar transkriptionsförändringar. Till skillnad från aldosteronkänsliga celler i epitelvävnader (t.ex. i njuren) är de fysiologiska effekterna av aldosteron-MR-aktivering i HSD2-neuroner okända. Det har föreslagits, men inte bevisats, att aldosteron främjar avfyrningsaktiviteten hos dessa neuroner. Aldosteron är inte nödvändigt för HSD2-neuronaktivering eftersom detta kan framkallas av natriumbrist även hos råttor utan binjurar , som är den exklusiva källan till cirkulerande aldosteron.
HSD2-neuroner uttrycker transkriptionsfaktorn Phox2b. Detta innebär att HSD2-neuroner troligen släpper den excitatoriska sändaren glutamat till sina synaptiska målneuroner, eftersom alla Phox2b-uttryckande neuroner i NTS uttrycker den vesikulära glutamattransportören VGlut2. HSD2-neuroner producerar inte ett brett spektrum av andra proteiner som är typiska för de flesta andra subtyper av NTS-neuroner, inklusive tyrosinhydroxylas , kolinacetyltransferas , kväveoxidsyntas , kolecystokinin , neurotensin , neuropeptid FF , substans P , somatostatin , glukagonliknande, inhibin-liknande peptid-1 , kortikotropinfrisättande hormon , dynorfin , kalretinin och kalbindin . Ett litet antal HSD2-neuroner (mindre än 2%) kan uttrycka neuropeptiden galanin . Deras brist på uttryck av de ovannämnda markörerna tyder på att HSD2-neuroner bildar en unik subpopulation inom NTS. Hittills finns det ingen information tillgänglig om de elektrofysiologiska egenskaperna hos dessa neuroner.
In- och utgångsanslutningar
De efferenta projektionerna (axonal produktion) av HSD2-neuroner har undersökts i betydande grad med användning av konventionella neuroanatomiska spårämnen . Deras primära utgångsmål är pre-locus coeruleus (pre-LC), den innersta delen av den externa laterala parabrachiala subkärnan (PBel) och den främre, ventrolaterala bäddkärnan i stria terminalis (BSTvl). Nästa ordningens in- och utgångsanslutningar för dessa målregioner har också undersökts i detalj. Ytterligare information om de efferenta projektionerna av HSD2-neuroner finns i ref.
När det gäller de afferenta (ingångs) anslutningarna till HSD2-neuroner är tillgänglig information mindre komplett. Experiment med konventionella spårämnen och immunfluorescensfärgning har visat perifer viscerosensorisk input från vagusnerven , input från närliggande neuroner i NTS och area postrema, och fallande input från den mediala centrala kärnan av amygdala (CeA) och paraventrikulär hypotalamisk kärna (PVN). Det är troligt att andra inmatningskällor finns, men en omfattande studie av HSD2 neuron afferenta anslutningar har inte utförts.
HSD2-neuronaktivitet
En omedelbar tidig gen , c-fos , har använts för att studera aktiveringen och inaktiveringen av HSD2-neuroner omfattande in vivo . Närvaron av nukleär c-Fos innebär nyligen förhöjd neuronal aktivitet, och c-Fos försvinner efter att neuroner blivit vilande. Mycket få HSD2-neuroner uppvisar någon c-Fos i ett normalt djur. Om däremot natrium tas bort från kosten under flera dagar till en vecka, blir de flesta HSD2-neuroner c-Fos-positiva. Sedan, om salt mat äts eller en koncentrerad saltlösning sugs in, försvinner deras c-Fos. Flera andra experimentella tillstånd som minskar extracellulär vätskevolym - inklusive PEG -hypovolemi, diures och adrenalektomi - aktiverar också HSD2-neuroner, även om ingen gör det i så stor utsträckning som att bara ta bort natrium från kosten.
Alla dessa tillstånd, med undantag för adrenalektomi, orsakar en stor ökning av cirkulerande aldosteron. På motsvarande sätt ger upprepad administrering av mineralokortikosteroidhormonet deoxikortikosteronacetat (DOCA) en måttlig ökning av HSD2-neuronaktivitet (c-Fos) utan något natrium- eller volymunderskott. Men även efter adrenalektomi aktiveras HSD2-neuroner av natriumbrist, vilket bevisar att MR-aktivering inte är nödvändig för deras aktivitet. Således kan aldosteron vara tillräckligt, men är inte nödvändigt för deras aktivering, vilket innebär att dessa neuroner integrerar ytterligare neurala eller hormonella insignaler.
Alla de tidigare nämnda manipulationerna som aktiverar HSD2-neuroner producerar också natriumaptit hos råttor. Om natriumberövade råttor tillåts tillgång till salt suger de i sig en stor mängd av det, och kort därefter inaktiveras deras HSD2-neuroner (de uppvisar lite eller inget c-Fos inom 1–2 timmar). Detta fenomen med saltintagsinducerad inaktivering inträffar också efter att natriumaptit och HSD2-neuronaktivering produceras av DOCA, som inte ger något natrium- eller volymunderskott. Sålunda återspeglar HSD2-neuroninaktivering genom saltintag inte bara återuppbyggnaden av ett fysiologiskt underskott, utan kan istället reflektera aktiv hämning utlöst av saltintag. Den exakta mekanismen för denna hämning är fortfarande okänd. [ citat behövs ]
En intressant och unik egenskap hos HSD2-neuronaktivitet är att de inte aktiveras av flera stimuli som producerar uttalad c-Fos-aktivering i de flesta andra neuroner i NTS. Dessa stimuli inkluderar allvarlig uttorkning inducerad av hypertonisk koksaltlösning, saltintag (ovan) och förändringar i blodtrycket. aktiveras HSD2-neuroner selektivt av tillstånd som inte signifikant påverkar omgivande NTS-neuroner, och de stimuleras inte (eller hämmas aktivt) av tillstånd som på ett framträdande sätt aktiverar de flesta andra NTS-neuroner.
HSD2-neuronfunktioner
Det nära sambandet mellan natriumbrist och HSD2-neuronaktivering - och mellan saltintag och HSD2-neuron i aktivering - ledde till förslaget att dessa neuroner är viktiga för att driva natriumaptit. Andra funktionella roller har antagits. För diskussion, se recensioner i och. För närvarande finns dock inga data som visar om dessa neuroner är nödvändiga eller tillräckliga för någon speciell neurologisk eller fysiologisk funktion.